Un estudio de TAK-659 en combinación con nivolumab en participantes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Es un participante masculino o femenino de 18 años o más.
2. Tiene un estado funcional 0 o 1 del Grupo Cooperativo de Oncología (ECOG) del este.

3. Mujeres participantes que:

   • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
   • Son estériles quirúrgicamente, o
   • Si está en edad fértil, acepte practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de los participantes. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

   Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de los participantes. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
4. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que los participantes pueden retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
5. Acceso venoso adecuado para el muestreo de sangre requerido por el estudio, incluido el muestreo farmacodinámico (PD) y PK.

6. Valores de laboratorio clínico y otras medidas, como se especifica a continuación, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   • La bilirrubina total debe ser <=1.5*la límite superior de la normalidad (LSN).
   • La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser <=2,5*ULN.
   • El aclaramiento de creatinina debe ser mayor o igual a (>=) 60 mililitros por (mL/) minuto según lo estimado por la ecuación de Cockcroft Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas).
   • La hemoglobina debe ser >=8 gramos por decilitro (g/dL), el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser >=1500 por microlitro (/mcL) y el recuento de plaquetas debe ser >=75 000/mcL.
   • La lipasa debe ser <=1.5*LSN y amilasa <=1.5*LSN sin síntomas clínicos sugestivos de pancreatitis y colecistitis.
   • Presión arterial <= Grado 1 (se permiten participantes hipertensos si su presión arterial se controla a <= Grado 1 con medicamentos hipotensores y HbA1C glicosilada <= 6,5 %).
7. Recuperado (es decir, <= toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la terapia anticancerígena anterior.
8. Para inscribirse en la fase de aumento de la dosis del estudio, los participantes deben tener un tumor evaluable clínica o radiográficamente, pero no se requiere una enfermedad medible según la definición de RECIST versión 1.1 para participar en este estudio.

9. Para inscribirse en la cohorte de expansión de TNBC, los participantes deben tener:

   • TNBC metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
   • Enfermedad triple negativa (receptor de estrógeno, receptor de progesterona y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negatividad confirmada en una biopsia histológica de una lesión tumoral metastásica (no se permite la conversión del receptor).
   • Se requieren lesiones tumorales accesibles de manera segura (según la evaluación del investigador) para biopsias seriadas previas al tratamiento y posteriores al tratamiento para los participantes que reciben tratamiento de preinclusión con monoterapia con TAK-659 durante 2 semanas, seguido de tratamiento combinado con TAK-659 más nivolumab [aproximadamente 10/30 de respuesta- participantes evaluables]; Se requiere una biopsia central o por escisión adecuada, recién obtenida, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente. Se tomarán biopsias obligatorias antes de la monoterapia con TAK-659, después de las 2 semanas de monoterapia con TAK-659 y después de 6 semanas de terapia combinada con TAK-659 más nivolumab. Se puede tomar una biopsia opcional en PD con el consentimiento adicional de los participantes.
   • Una, 2 o 3 líneas previas de quimioterapia para la enfermedad metastásica y con progresión de la enfermedad en el último régimen de tratamiento.
   • A los fines de este estudio, los regímenes de quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante no cuentan como una línea de tratamiento previa.
   • El tratamiento previo debe incluir una antraciclina y/o un taxano en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico, con la excepción de los participantes que están clínicamente contraindicados para estas quimioterapias.

10. Para inscribirse en la cohorte de expansión de NSCLC, los participantes deben tener:

    • NSCLC localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB, estadio IV o recurrente) con lesiones medibles según RECIST versión 1.1.
    • EP durante o después de al menos 1 tratamiento previo. Los participantes deberían haber recibido un régimen previo de 2 fármacos basado en platino para NSCLC localmente avanzado, no resecable/ineperable o metastásico o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses de tratamiento con un régimen adyuvante/neoadyuvante basado en platino o régimen de modalidad combinada (por ejemplo, quimiorradiación) con intención curativa.
    • Los participantes con alteraciones genómicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) deben tener EP en tratamiento previo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (EE. UU.) para estas anomalías.
    • Se requieren lesiones tumorales accesibles de manera segura (según la evaluación del investigador) para biopsias previas al tratamiento y posteriores al tratamiento en serie para los participantes que reciben tratamiento de preinclusión con monoterapia con TAK-659 durante 2 semanas, seguido de tratamiento combinado con TAK-659 más nivolumab (aproximadamente 10/30 participantes con respuesta evaluable) ; Se requiere una biopsia central o por escisión adecuada, recién obtenida, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente. Se tomarán biopsias obligatorias antes de la monoterapia con TAK-659, después de las 2 semanas de monoterapia con TAK-659 y después de 6 semanas de terapia combinada con TAK-659 más nivolumab. Se puede tomar una biopsia opcional en la progresión con el consentimiento adicional de los participantes.

11. Para inscribirse en la cohorte de expansión de HNSCC, los participantes deben tener:

    • HNSCC recurrente o metastásico confirmado histológicamente (cavidad oral, faringe o laringe) en estadio III/IV y no susceptible de tratamiento local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia).
    • No se permiten carcinomas de células escamosas recurrentes o metastásicos confirmados histológicamente de histologías primarias o no escamosas desconocidas (por ejemplo, melanoma mucoso).
    • Se permite el carcinoma de nasofaringe recurrente o metastásico confirmado histológicamente, pero estos participantes no se incluirán como participantes con respuesta evaluable para el análisis de eficacia del HNSCC.
    • Enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
    • Progresión o recurrencia del tumor dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de terapia basada en platino en el entorno adyuvante (es decir, con radiación después de la cirugía), primario (es decir, con radiación), recurrente o metastásico.
    • Se requieren lesiones tumorales accesibles de manera segura (según la evaluación del investigador) para biopsias pretratamiento y postratamiento en serie para los participantes que reciben tratamiento de preinclusión con monoterapia con TAK-659 durante 2 semanas seguido de tratamiento combinado con TAK-659 más nivolumab (aproximadamente 10/30 participantes con respuesta evaluable ); Se requiere una biopsia central o por escisión adecuada, recién obtenida, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente. Se tomarán biopsias obligatorias antes de la monoterapia con TAK-659, después de las 2 semanas de monoterapia con TAK-659 y de TAK-659 después de 6 semanas de terapia combinada con TAK-659 más nivolumab. Se puede tomar una biopsia opcional en la progresión con el consentimiento adicional de los participantes.

Criterio de exclusión:

1. Tiene metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas.

2. Tiene una enfermedad autoinmune activa o sospechada o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida, con la excepción de:

   o Participantes con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, asma/atopia infantil resuelta, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

3. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (menos de [>] 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   o Se permiten los corticosteroides para uso tópico o en aerosol nasal, al igual que los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

4. Tiene antecedentes de neumonitis que requiere tratamiento con esteroides; antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
5. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
6. Terapia previa con vacunas antitumorales experimentales; cualquier agente de coestimulación de células T o inhibidores de las vías de los puntos de control, como la proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1), el ligando 1 de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1), el ligando 1 de muerte celular antiprogramada 2 (PD-L2), anticuerpo anti-CD137 o anti-CTLA-4; u otros agentes dirigidos específicamente a las células T están prohibidos. Sin embargo, para el aumento de la dosis, se permite el tratamiento previo con los inhibidores comercializados de la vía del punto de control inmunitario, como nivolumab y pembrolizumab. Además, en cada una de las cohortes de expansión, se permitirá la inscripción de 6 participantes de respuesta evaluable con exposición previa a agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1.
7. Tiene alguna enfermedad médica o psiquiátrica grave, incluido el abuso de drogas o alcohol, que podría, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
8. Tiene una enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
9. Es una participante femenina que está lactando y amamantando o una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tratamiento anticanceroso sistémico que incluye agentes en investigación o radioterapia <2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (<4 semanas para la terapia basada en anticuerpos, incluidos anticuerpos no conjugados, conjugados de anticuerpo y fármaco y agentes acopladores de células T biespecíficos; <= 8 semanas para terapia basada en células o vacuna antitumoral) o no se han recuperado de los efectos tóxicos agudos de quimioterapia y radioterapia previas.
11. Tratamiento previo con agentes en investigación = <21 días o = <5* sus vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Debe transcurrir un mínimo de 10 días desde la terapia previa hasta el inicio de la terapia del protocolo.
12. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se recuperó por completo de cualquier complicación de la cirugía.
13. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo (no se requiere prueba).
15. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C (no se requieren pruebas).
16. Participantes con otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores al inicio del estudio. Los participantes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa y se consideran libres de enfermedad en el momento del ingreso al estudio.

17. Cualquier comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, insuficiencia cardíaca conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa (especificada a continuación), enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación del participante en el estudio.

    Quedan excluidos los participantes con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

    • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
    • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV actual o previa de la New York Heart Association
    • Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluidas arritmias cardíacas, angina, hipertensión pulmonar o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
    • Fridericia corrigió el intervalo QT (QTcF) >450 milisegundos (mseg) (hombres) o >475 mseg (mujeres) en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones durante el período de selección.
    • Anomalías en el ECG de 12 derivaciones que incluyen, entre otros, cambios en el ritmo y los intervalos que, en opinión del investigador, se consideran clínicamente significativos.
18. Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de TAK-659, incluida la dificultad para tragar tabletas; diarrea > Grado 1 a pesar de la terapia de apoyo.

19. Uso o consumo de cualquiera de las siguientes sustancias:

    • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) y/o inhibidores fuertes reversibles del citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 5 veces la vida media del inhibidor (si se conoce una estimación razonable de la vida media) o dentro de los 7 días (si se desconoce una estimación razonable de la vida media) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio.
    • Terapias de vacunas no oncológicas para la prevención de enfermedades infecciosas (por ejemplo, vacuna contra el virus del papiloma humano [VPH]) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. La vacuna contra la influenza estacional inactivada se puede administrar a los participantes antes del tratamiento y durante la terapia sin restricciones. Se pueden permitir vacunas contra la influenza que contengan virus vivos u otras vacunas clínicamente indicadas para enfermedades infecciosas (por ejemplo, pneumovax, varicela), pero deben discutirse con el monitor médico del patrocinador y pueden requerir un período de lavado antes y después de la administración de la vacuna.
    • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo de CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de la gp-P dentro de los 7 días, o dentro de 5 veces la vida media del inhibidor o inductor (lo que sea más largo), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de estos agentes no está permitido durante el estudio.
    • Alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que los alimentos y bebidas que contienen pomelo están prohibidos durante el estudio.

20. Para los participantes de expansión de dosis a quienes se les tomarán biopsias de tumores:

    • Estado funcional ECOG >1.
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tromboplastina plasmática (PT) fuera del estándar de atención de la institución.
    • Recuento de plaquetas <75.000/mcL.
    • Diátesis hemorrágica conocida o antecedentes de sangrado anormal, o cualquier otra anomalía conocida de la coagulación que contraindique el procedimiento de biopsia del tumor.
    • Terapia en curso con cualquier agente anticoagulante o antiplaquetario (por ejemplo, aspirina, clopidogrel, cumadina, heparina o warfarina) que no se puede retener para permitir la biopsia del tumor).