Een studie van TAK-659 in combinatie met nivolumab bij deelnemers met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Is een mannelijke of vrouwelijke deelnemer van 18 jaar of ouder.
2. Heeft Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

3. Vrouwelijke deelnemers die:

   • Postmenopauzaal bent gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
   • Zijn chirurgisch steriel, of
   • Als u zwanger kunt worden, stem dan toe om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemers. (Periodieke onthouding [bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

   Mannelijke deelnemers, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dat wil zeggen, status na vasectomie), die:

   • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemers. (Periodieke onthouding [bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
4. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de deelnemers kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
5. Geschikte veneuze toegang voor de voor het onderzoek vereiste bloedafname, inclusief PK- en farmacodynamische (PD)-afname.

6. Klinische laboratoriumwaarden en andere metingen zoals hieronder gespecificeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   • Het totale bilirubine moet <=1,5*the zijn bovengrens van normaal (ULN).
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) moeten <=2,5*ULN zijn.
   • De creatinineklaring moet groter zijn dan of gelijk zijn aan (>=) 60 milliliter per (ml/) minuut zoals geschat door de Cockcroft Gault-vergelijking of gebaseerd op urineverzameling (12 of 24 uur).
   • Hemoglobine moet >=8 gram per deciliter (g/dl) zijn, het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet >=1500 per microliter (/mcl) zijn en het aantal bloedplaatjes moet >=75.000/mcl zijn.
   • Lipase moet <=1,5*ULN zijn en amylase <=1,5*ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis en cholecystitis.
   • Bloeddruk <=Graad 1 (hypertensieve deelnemers zijn toegestaan ​​als hun bloeddruk onder controle is tot <=Graad 1 door hypotensieve medicatie en geglycosyleerd HbA1C <=6,5%).
7. Hersteld (dat wil zeggen <= graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere antikankertherapie.
8. Om deel te nemen aan de dosisescalatiefase van het onderzoek, moeten deelnemers een radiografisch of klinisch evalueerbare tumor hebben, maar een meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 is niet vereist voor deelname aan dit onderzoek.

9. Om te worden ingeschreven in het TNBC-uitbreidingscohort, moeten deelnemers beschikken over:

   • Histologisch bevestigde, gemetastaseerde TNBC met meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
   • Triple-negatieve ziekte (oestrogeenreceptor, progesteronreceptor en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) negativiteit bevestigd op een histologische biopsie van een metastatische tumorlaesie (receptorconversie niet toegestaan).
   • Veilig toegankelijke tumorlaesies (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) voor seriële pre-behandeling en post-behandeling biopsieën zijn vereist voor deelnemers die TAK-659 monotherapie inloopbehandeling gedurende 2 weken gevolgd door TAK-659 plus nivolumab combinatiebehandeling krijgen [ongeveer 10/30 respons- evalueerbare deelnemers]; adequate, nieuw verkregen, kern- of excisiebiopsie van een metastatische tumorlaesie die niet eerder is bestraald, is vereist. Verplichte biopsieën zullen worden genomen vóór TAK-659 monotherapie, na de 2 weken van TAK-659 monotherapie en na 6 weken van TAK-659 plus nivolumab combinatietherapie. Een optionele biopsie kan bij PD worden genomen met aanvullende toestemming van de deelnemers.
   • Een, 2 of 3 eerdere lijnen chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte en met progressie van de ziekte op het laatste behandelingsregime.
   • Voor de doeleinden van deze studie tellen neoadjuvante en/of adjuvante chemotherapieregimes niet als een eerdere therapielijn.
   • Voorafgaande behandeling moet een anthracycline en/of een taxaan omvatten in de neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting, met uitzondering van deelnemers die klinisch gecontra-indiceerd zijn voor deze chemotherapieën.

10. Om te worden ingeschreven in het NSCLC-uitbreidingscohort, moeten deelnemers beschikken over:

    • Lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB, stadium IV of recidiverend) NSCLC met meetbare laesies volgens RECIST versie 1.1.
    • PD tijdens of na minimaal 1 eerdere behandeling. Deelnemers moeten eerder een op platina gebaseerd regime van 2 geneesmiddelen hebben gekregen voor lokaal gevorderd, inoperabel/inoperabel of gemetastaseerd NSCLC of recidief van de ziekte binnen 6 maanden na behandeling met een op platina gebaseerd adjuvant/neoadjuvant-regime of een gecombineerd modaliteitsregime (bijvoorbeeld chemoradiatie) met curatieve bedoeling.
    • Deelnemers met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastische lymfoomkinase (ALK) genomische veranderingen moeten PD hebben op eerdere door de Amerikaanse (Amerikaanse) Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen.
    • Veilig toegankelijke tumorlaesies (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) voor seriële voorbehandeling en nabehandeling biopsieën zijn vereist voor deelnemers die TAK-659 monotherapie inloopbehandeling gedurende 2 weken krijgen, gevolgd door TAK-659 plus nivolumab combinatiebehandeling (ongeveer 10/30 respons-evalueerbare deelnemers) ; adequate, nieuw verkregen, kern- of excisiebiopsie van een metastatische tumorlaesie die niet eerder is bestraald, is vereist. Verplichte biopsieën zullen worden genomen vóór TAK-659 monotherapie, na de 2 weken van TAK-659 monotherapie en na 6 weken van TAK-659 plus nivolumab combinatietherapie. Een optionele biopsie kan worden genomen bij progressie met aanvullende toestemming van de deelnemers.

11. Om te worden ingeschreven in het HNSCC-uitbreidingscohort, moeten deelnemers beschikken over:

    • Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd HNSCC (mondholte, keelholte of strottenhoofd) dat stadium III/IV is en niet vatbaar is voor lokale therapie met curatieve bedoeling (chirurgie of bestralingstherapie met of zonder chemotherapie).
    • Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom met onbekende primaire of niet-plaveiselcelcarcinoom (bijvoorbeeld mucosaal melanoom) is niet toegestaan.
    • Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd carcinoom van de nasofarynx is toegestaan, maar deze deelnemers zullen niet worden opgenomen als respons-evalueerbare deelnemers voor werkzaamheidsanalyse van HNSCC.
    • Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
    • Tumorprogressie of -recidief binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde therapie in de adjuvante (d.w.z. met bestraling na de operatie), primaire (d.w.z. met bestraling), recidiverende of metastatische setting.
    • Veilig toegankelijke tumorlaesies (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) voor seriële voorbehandeling en nabehandeling biopsieën zijn vereist voor deelnemers die TAK-659 monotherapie inloopbehandeling gedurende 2 weken krijgen, gevolgd door TAK-659 plus nivolumab combinatiebehandeling (ongeveer 10/30 respons-evalueerbare deelnemers ); adequate, nieuw verkregen, kern- of excisiebiopsie van een metastatische tumorlaesie die niet eerder is bestraald, is vereist. Verplichte biopsieën zullen worden genomen vóór TAK-659 monotherapie, na de 2 weken van TAK-659 monotherapie, en TAK-659 na 6 weken van TAK-659 plus nivolumab combinatietherapie. Een optionele biopsie kan worden genomen bij progressie met aanvullende toestemming van de deelnemers.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen.

2. Heeft een actieve of vermoede auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende auto-immuunziekte, met uitzondering van:

   o Deelnemers met vitiligo, diabetes mellitus type I, verdwenen astma/atopie bij kinderen, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.

3. Elke aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden (minder dan [>] 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   o Corticosteroïden voor plaatselijk gebruik of in neusspray zijn toegestaan, evenals inhalatiesteroïden en bijniervervangende steroïden in doseringen >10 mg per dag bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

4. Heeft een voorgeschiedenis van longontsteking die behandeling met steroïden vereist; voorgeschiedenis van idiopathische pulmonaire fibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of tekenen van actieve pneumonitis op de Screening thorax computertomografiescan (CT-scan); geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
5. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
6. Voorafgaande therapie met experimentele antitumorvaccins; alle co-stimulatiemiddelen voor T-cellen of remmers van checkpointroutes, zoals anti-geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand 2 (PD-L2), anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam; of andere agentia die zich specifiek op T-cellen richten, zijn verboden. Voor dosisescalatie is echter voorafgaande behandeling met de in de handel verkrijgbare remmers van de immuuncontrolepuntroute, zoals nivolumab en pembrolizumab, toegestaan. Bovendien mogen in elk van de uitbreidingscohorten 6 respons-evalueerbare deelnemers met eerdere blootstelling aan anti-PD-1- of anti-PD-L1-middelen worden ingeschreven.
7. Heeft een ernstige medische of psychiatrische ziekte, waaronder drugs- of alcoholmisbruik, die volgens de onderzoeker mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
8. Heeft een levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
9. Is een vrouwelijke deelnemer die borstvoeding geeft en borstvoeding geeft of een positieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Systemische antikankerbehandeling inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of radiotherapie <2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (<4 weken voor op antilichamen gebaseerde therapie inclusief ongeconjugeerd antilichaam, antilichaam-geneesmiddelconjugaat en bispecifieke T-celactivatoren; <=8 weken voor celgebaseerde therapie of antitumorvaccin) of niet zijn hersteld van acute toxische effecten van eerdere chemotherapie en radiotherapie.
11. Eerdere behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen =<21 dagen of =<5*hun halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Er moeten minimaal 10 dagen verstrijken vanaf de voorafgaande therapie tot het starten van de protocoltherapie.
12. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en niet volledig hersteld van eventuele complicaties van de operatie.
13. Systemische infectie waarvoor intraveneuze antibiotische therapie nodig is of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist).
15. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie (testen niet vereist).
16. Deelnemers met een andere maligniteit binnen 2 jaar na aanvang van de studie. Deelnemers met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze volledige resectie hebben ondergaan en als ziektevrij worden beschouwd op het moment van deelname aan het onderzoek.

17. Elke klinisch significante comorbiditeit, zoals ongecontroleerde longziekte, bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte (hieronder gespecificeerd), actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar kan brengen.

    Deelnemers met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten:

    • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Huidige of geschiedenis van New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
    • Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, angina pectoris, pulmonale hypertensie, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem.
    • Fridericia corrigeerde het QT-interval (QTcF) >450 milliseconden (msec) (mannen) of >475 msec (vrouwen) op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) tijdens de screeningperiode.
    • Afwijkingen op 12-afleidingen ECG inclusief, maar niet beperkt tot, veranderingen in ritme en intervallen die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
18. Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van TAK-659 zou kunnen verstoren, waaronder moeite met het slikken van tabletten; diarree > Graad 1 ondanks ondersteunende therapie.

19. Gebruik of consumptie van een van de volgende stoffen:

    • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze remmers zijn van P-glycoproteïne (P-gp) en/of sterke reversibele remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer (als een redelijke schatting van de halfwaardetijd bekend is) of binnen 7 dagen (als een redelijke schatting van de halfwaardetijd onbekend is) vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan.
    • Niet-oncologische vaccintherapieën voor de preventie van infectieziekten (bijvoorbeeld vaccin tegen humaan papillomavirus [HPV]) binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin kan zonder beperking aan deelnemers worden gegeven vóór de behandeling en tijdens de therapie. Influenzavaccins die levend virus bevatten of andere klinisch geïndiceerde vaccinaties voor infectieziekten (bijvoorbeeld pneumovax, waterpokken) kunnen worden toegestaan, maar moeten worden besproken met de medische monitor van de sponsor en kunnen een wash-outperiode vereisen voor en na toediening van het vaccin.
    • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren zijn binnen 7 dagen, of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer of inductor (welke van de twee het langst is), vóór de eerste dosis van studiegeneesmiddel. Het gebruik van deze middelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan.
    • Grapefruitbevattend eten of drinken binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Houd er rekening mee dat grapefruitbevattend voedsel en dranken tijdens het onderzoek verboden zijn.

20. Voor deelnemers met dosisuitbreiding die tumorbiopten zullen laten afnemen:

    • ECOG-prestatiestatus >1.
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of plasmatromboplastine (PT) buiten de zorgstandaard van de instelling.
    • Aantal bloedplaatjes <75.000/mcl.
    • Bekende bloedingsdiathese of geschiedenis van abnormale bloeding, of andere bekende stollingsafwijkingen die een contra-indicatie zouden zijn voor de tumorbiopsieprocedure.
    • Doorlopende therapie met een antistollingsmiddel of plaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld aspirine, clopidogrel, coumadin, heparine of warfarine) die niet kunnen worden gehouden om tumorbiopsie mogelijk te maken).