Um estudo de TAK-659 em combinação com nivolumab em participantes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. É um participante do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

3. Participantes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
   • São cirurgicamente estéreis ou
   • Se tiver potencial para engravidar, concorde em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual dos participantes. (A abstinência periódica [exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

   Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (isto é, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual dos participantes. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
4. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelos participantes a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
5. Acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo, incluindo PK e amostragem farmacodinâmica (PD).

6. Valores laboratoriais clínicos e outras medidas conforme especificado abaixo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • A bilirrubina total deve ser <=1,5*a limite superior do normal (ULN).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem ser <=2,5*ULN.
   • A depuração da creatinina deve ser maior ou igual a (>=) 60 mililitros por (mL/) minuto, conforme estimado pela equação de Cockcroft Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas).
   • A hemoglobina deve ser >=8 gramas por decilitro (g/dL), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser >=1.500 por microlitro (/mcL) e a contagem de plaquetas deve ser >=75.000/mcL.
   • A lipase deve ser <=1,5*ULN e amilase <=1,5*ULN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite e colecistite.
   • Pressão arterial <=Grau 1 (participantes hipertensos são permitidos se sua pressão arterial for controlada para <=Grau 1 por medicamentos hipotensores e HbA1C glicosilada <=6,5%).
7. Recuperado (isto é, toxicidade <= Grau 1) dos efeitos reversíveis da terapia anticancerígena anterior.
8. Para serem inscritos na fase de escalonamento de dose do estudo, os participantes devem ter um tumor avaliável clinicamente ou radiograficamente, mas a doença mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1 não é necessária para a participação neste estudo.

9. Para se inscrever na coorte de expansão TNBC, os participantes devem ter:

   • TNBC metastático confirmado histologicamente com doença mensurável por RECIST versão 1.1.
   • Doença triplamente negativa (negatividade do receptor de estrogênio, receptor de progesterona e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) confirmada em uma biópsia histológica de uma lesão tumoral metastática (conversão do receptor não permitida).
   • Lesões tumorais acessíveis com segurança (com base na avaliação do investigador) para pré-tratamento serial e biópsias pós-tratamento são necessárias para participantes recebendo tratamento inicial de monoterapia com TAK-659 por 2 semanas, seguido por TAK-659 mais tratamento combinado com nivolumab [aproximadamente 10/30 resposta- participantes avaliáveis]; é necessária uma biópsia excisional ou central adequada, recém-obtida, de uma lesão tumoral metastática não previamente irradiada. Biópsias obrigatórias serão feitas antes da monoterapia com TAK-659, após 2 semanas de monoterapia com TAK-659 e após 6 semanas de terapia combinada com TAK-659 mais nivolumabe. Uma biópsia opcional pode ser feita no PD com consentimento adicional dos participantes.
   • Uma, 2 ou 3 linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática e com progressão da doença no último regime de tratamento.
   • Para os propósitos deste estudo, regimes de quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante não contam como linha de terapia prévia.
   • O tratamento prévio deve incluir uma antraciclina e/ou um taxano no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático, com exceção dos participantes que são clinicamente contraindicados para essas quimioterapias.

10. Para se inscrever na coorte de expansão NSCLC, os participantes devem ter:

    • NSCLC localmente avançado ou metastático (estágio IIIB, estágio IV ou recorrente) com lesões mensuráveis ​​de acordo com RECIST versão 1.1.
    • DP durante ou após pelo menos 1 tratamento anterior. Os participantes devem ter recebido um regime anterior de 2 medicamentos à base de platina para NSCLC localmente avançado, irressecável/inoperável ou metastático ou recorrência da doença dentro de 6 meses de tratamento com um regime adjuvante/neoadjuvante à base de platina ou regime de modalidade combinada (por exemplo, quimiorradiação) com intenção curativa.
    • Os participantes com alterações genômicas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou da quinase do linfoma anaplásico (ALK) devem ter DP em terapia anterior aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos (EUA) para essas aberrações.
    • Lesões tumorais acessíveis com segurança (com base na avaliação do investigador) para pré-tratamento serial e biópsias pós-tratamento são necessárias para participantes que recebem tratamento inicial de monoterapia com TAK-659 por 2 semanas, seguido por tratamento combinado com TAK-659 mais nivolumabe (aproximadamente 10/30 participantes avaliáveis ​​por resposta) ; é necessária uma biópsia excisional ou central adequada, recém-obtida, de uma lesão tumoral metastática não previamente irradiada. Biópsias obrigatórias serão feitas antes da monoterapia com TAK-659, após 2 semanas de monoterapia com TAK-659 e após 6 semanas de terapia combinada com TAK-659 mais nivolumabe. Uma biópsia opcional pode ser realizada na progressão com consentimento adicional dos participantes.

11. Para se inscrever na coorte de expansão do HNSCC, os participantes devem ter:

    • HNSCC recorrente ou metastático confirmado histologicamente (cavidade oral, faringe ou laringe) que é estágio III/IV e não passível de terapia local com intenção curativa (cirurgia ou radioterapia com ou sem quimioterapia).
    • Não são permitidos carcinomas de células escamosas recorrentes ou metastáticos confirmados histologicamente de histologias primárias ou não escamosas desconhecidas (por exemplo, melanoma de mucosa).
    • O carcinoma recorrente ou metastático histologicamente confirmado da nasofaringe é permitido, mas esses participantes não serão incluídos como participantes avaliáveis ​​por resposta para análise de eficácia de HNSCC.
    • Doença mensurável por RECIST versão 1.1.
    • Progressão tumoral ou recorrência dentro de 6 meses após a última dose de terapia à base de platina no cenário adjuvante (isto é, com radiação após a cirurgia), primário (isto é, com radiação), recorrente ou metastático.
    • Lesões tumorais acessíveis com segurança (com base na avaliação do investigador) para pré-tratamento serial e biópsias pós-tratamento são necessárias para participantes que recebem tratamento inicial de monoterapia com TAK-659 por 2 semanas, seguido por TAK-659 mais tratamento combinado com nivolumabe (aproximadamente 10/30 participantes avaliáveis ​​por resposta ); é necessária uma biópsia excisional ou central adequada, recém-obtida, de uma lesão tumoral metastática não previamente irradiada. Biópsias obrigatórias serão feitas antes da monoterapia com TAK-659, após 2 semanas de monoterapia com TAK-659 e TAK-659 após 6 semanas de terapia combinada com TAK-659 mais nivolumab. Uma biópsia opcional pode ser realizada na progressão com consentimento adicional dos participantes.

Critério de exclusão:

1. Tem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas.

2. Tem doença autoimune ativa ou suspeita ou história de doença autoimune conhecida, com exceção de:

   o Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, asma/atopia infantil resolvida, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um desencadeador externo.

3. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (menos de [>] 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores 14 antes da primeira dose do medicamento em estudo.

   o Corticosteróides para uso tópico ou em spray nasal são permitidos, assim como esteróides inalatórios e doses de esteróides de reposição adrenal > 10 mg por dia na ausência de doença autoimune ativa.

4. Tem história de pneumonite que requer tratamento com esteroides; história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem (TC); história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
5. Tem história de doença pulmonar intersticial.
6. Terapia prévia com vacinas antitumorais experimentais; quaisquer agentes de coestimulação de células T ou inibidores de vias de checkpoint, como anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1), anti-morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1), anti-morte celular programada 1 ligante 2 (PD-L2), anticorpo anti-CD137 ou anti-CTLA-4; ou outros agentes direcionados especificamente para células T são proibidos. No entanto, para escalonamento de dose, é permitido o tratamento prévio com os inibidores comercializados da via do checkpoint imunológico, como nivolumab e pembrolizumab. Além disso, em cada uma das coortes de expansão, 6 participantes avaliáveis ​​por resposta com exposição prévia a agentes anti-PD-1 ou anti-PD-L1 poderão se inscrever.
7. Tem qualquer doença médica ou psiquiátrica grave, incluindo abuso de drogas ou álcool, que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
8. Tem doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
9. É uma participante do sexo feminino que está lactando e amamentando ou um teste de gravidez de soro positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez de urina positivo no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Tratamento anticâncer sistêmico, incluindo agentes em investigação ou radioterapia <2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (<4 semanas para terapia baseada em anticorpos, incluindo anticorpo não conjugado, conjugado anticorpo-droga e agentes acopladores de células T biespecíficos; <= 8 semanas para terapia baseada em células ou vacina antitumoral) ou não se recuperaram de efeitos tóxicos agudos de quimioterapia e radioterapia anteriores.
11. Tratamento anterior com agentes experimentais =<21 dias ou =<5*suas meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Um mínimo de 10 dias deve decorrer desde a terapia anterior até o início da terapia de protocolo.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.
13. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia intravenosa ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
14. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo (teste não necessário).
15. Positivo antígeno de superfície de hepatite B ou infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita (testes não necessários).
16. Participantes com outra malignidade dentro de 2 anos de início do estudo. Os participantes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sofrido ressecção completa e forem considerados livres de doença no momento da entrada no estudo.

17. Quaisquer comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa (especificada abaixo), doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do participante no estudo.

    Os participantes com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares são excluídos:

    • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
    • Atual ou histórico de insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association
    • Evidência de condições cardiovasculares descontroladas atuais, incluindo arritmias cardíacas, angina, hipertensão pulmonar ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
    • Fridericia corrigiu o intervalo QT (QTcF) >450 milissegundos (mseg) (homens) ou >475 mseg (mulheres) em um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações durante o período de triagem.
    • Anormalidades no ECG de 12 derivações, incluindo, entre outras, alterações no ritmo e nos intervalos que, na opinião do investigador, são consideradas clinicamente significativas.
18. Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância do TAK-659, incluindo dificuldade em engolir comprimidos; diarreia >Grau 1 apesar da terapia de suporte.

19. Uso ou consumo de qualquer uma das seguintes substâncias:

    • Medicamentos ou suplementos conhecidos por serem inibidores da glicoproteína P (P-gp) e/ou fortes inibidores reversíveis do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor (se uma estimativa razoável da meia-vida for conhecida) ou dentro de 7 dias (se uma estimativa de meia-vida razoável for desconhecida) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo.
    • Terapias de vacinas não oncológicas para prevenção de doenças infecciosas (por exemplo, vacina contra o papilomavírus humano [HPV]) dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo. A vacina inativada contra influenza sazonal pode ser dada aos participantes antes do tratamento e durante a terapia sem restrição. Vacinas contra influenza contendo vírus vivos ou outras vacinas clinicamente indicadas para doenças infecciosas (por exemplo, pneumovax, varicela) podem ser permitidas, mas devem ser discutidas com o monitor médico do patrocinador e podem exigir um período de washout antes e depois da administração da vacina.
    • Medicamentos ou suplementos que são conhecidos como fortes inibidores baseados no mecanismo CYP3A ou fortes indutores CYP3A e/ou indutores P-gp dentro de 7 dias, ou dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor ou indutor (o que for mais longo), antes da primeira dose da droga do estudo. O uso desses agentes não é permitido durante o estudo.
    • Alimentos ou bebidas contendo toranja dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Observe que alimentos e bebidas contendo toranja são proibidos durante o estudo.

20. Para participantes de expansão de dose que terão biópsias de tumor coletadas:

    • Estado de desempenho ECOG >1.
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tromboplastina plasmática (PT) fora do padrão de atendimento da instituição.
    • Contagem de plaquetas <75.000/mcL.
    • Diátese hemorrágica conhecida ou história de sangramento anormal, ou qualquer outra anormalidade de coagulação conhecida que contra-indicaria o procedimento de biópsia do tumor.
    • Terapia contínua com qualquer agente anticoagulante ou antiplaquetário (por exemplo, aspirina, clopidogrel, coumadina, heparina ou varfarina) que não pode ser realizada para permitir a biópsia do tumor).