Uno studio su TAK-659 in combinazione con nivolumab nei partecipanti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. È un partecipante di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

3. Partecipanti donne che:

   • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
   • Sono chirurgicamente sterili, o
   • Se potenzialmente fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale dei partecipanti. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

   Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale dei partecipanti. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
4. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dai partecipanti in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
5. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio, incluso il campionamento PK e farmacodinamico (PD).

6. Valori clinici di laboratorio e altre misure come specificato di seguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • La bilirubina totale deve essere <=1.5*i limite superiore della norma (ULN).
   • L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere <=2,5*ULN.
   • La clearance della creatinina deve essere maggiore o uguale a (>=) 60 millilitri per (mL/) minuto come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault o in base alla raccolta delle urine (12 o 24 ore).
   • L'emoglobina deve essere >=8 grammi per decilitro (g/dL), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere >=1500 per microlitro (/mcL) e la conta piastrinica deve essere >=75.000/mcL.
   • La lipasi deve essere <=1,5*ULN e amilasi <=1,5*ULN senza sintomi clinici suggestivi di pancreatite e colecistite.
   • Pressione sanguigna <= Grado 1 (i partecipanti ipertesi sono ammessi se la loro pressione sanguigna è controllata a <= Grado 1 da farmaci ipotensivi e HbA1C glicosilata <= 6,5%).
7. Recupero (ovvero <= tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente terapia antitumorale.
8. Per essere arruolati nella fase di aumento della dose dello studio, i partecipanti devono avere un tumore valutabile radiograficamente o clinicamente, ma la malattia misurabile come definita da RECIST versione 1.1 non è richiesta per la partecipazione a questo studio.

9. Per essere iscritti alla coorte di espansione TNBC, i partecipanti devono avere:

   • TNBC metastatico confermato istologicamente con malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
   • Malattia tripla negativa (negatività del recettore degli estrogeni, del recettore del progesterone e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) confermata su una biopsia istologica di una lesione tumorale metastatica (conversione del recettore non consentita).
   • Sono necessarie lesioni tumorali accessibili in modo sicuro (basate sulla valutazione dello sperimentatore) per biopsie seriali pre-trattamento e post-trattamento per i partecipanti che ricevono il trattamento run-in in monoterapia con TAK-659 per 2 settimane seguito dal trattamento combinato con TAK-659 più nivolumab [risposta circa 10/30- partecipanti valutabili]; è necessaria un'adeguata biopsia core o escissionale, appena ottenuta, di una lesione tumorale metastatica non precedentemente irradiata. Le biopsie obbligatorie verranno eseguite prima della monoterapia con TAK-659, dopo le 2 settimane di monoterapia con TAK-659 e dopo 6 settimane di terapia di combinazione con TAK-659 più nivolumab. Una biopsia facoltativa può essere eseguita presso il PD con il consenso aggiuntivo dei partecipanti.
   • Una, 2 o 3 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica e con progressione della malattia nell'ultimo regime di trattamento.
   • Ai fini di questo studio, i regimi chemioterapici neoadiuvanti e/o adiuvanti non contano come linea terapeutica precedente.
   • Il trattamento precedente deve includere un'antraciclina e/o un taxano nel contesto neoadiuvante, adiuvante o metastatico, ad eccezione dei partecipanti che sono clinicamente controindicati per queste chemioterapie.

10. Per essere iscritti alla coorte di espansione NSCLC, i partecipanti devono avere:

    • NSCLC localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB, stadio IV o ricorrente) con lesioni misurabili secondo RECIST versione 1.1.
    • PD durante o dopo almeno 1 trattamento precedente. I partecipanti devono aver ricevuto un precedente regime di 2 farmaci a base di platino per NSCLC localmente avanzato, non resecabile/inoperabile o metastatico o recidiva di malattia entro 6 mesi dal trattamento con un regime adiuvante/neoadiuvante a base di platino o regime combinato (ad esempio, chemioradioterapia) con intento curativo.
    • I partecipanti con alternanze genomiche del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono avere PD su una precedente terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (US) per queste aberrazioni.
    • Sono necessarie lesioni tumorali accessibili in modo sicuro (basate sulla valutazione dello sperimentatore) per biopsie seriali pre-trattamento e post-trattamento per i partecipanti che ricevono il trattamento run-in in monoterapia con TAK-659 per 2 settimane seguito dal trattamento combinato con TAK-659 più nivolumab (circa 10/30 partecipanti valutabili in risposta) ; è necessaria un'adeguata biopsia core o escissionale, appena ottenuta, di una lesione tumorale metastatica non precedentemente irradiata. Le biopsie obbligatorie verranno eseguite prima della monoterapia con TAK-659, dopo le 2 settimane di monoterapia con TAK-659 e dopo 6 settimane di terapia di combinazione con TAK-659 più nivolumab. Una biopsia facoltativa può essere presa alla progressione con il consenso aggiuntivo dei partecipanti.

11. Per essere iscritti alla coorte di espansione HNSCC, i partecipanti devono avere:

    • HNSCC recidivante o metastatico confermato istologicamente (cavità orale, faringe o laringe) che è in stadio III/IV e non suscettibile di terapia locale con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia).
    • Non sono ammessi carcinomi a cellule squamose recidivanti o metastatici istologicamente confermati di istologie primarie o non squamose sconosciute (esempio, melanoma della mucosa).
    • È consentito carcinoma ricorrente o metastatico istologicamente confermato del rinofaringe, ma questi partecipanti non saranno inclusi come partecipanti valutabili in risposta per l'analisi dell'efficacia dell'HNSCC.
    • Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
    • Progressione o recidiva del tumore entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino nel contesto adiuvante (cioè con radiazioni dopo l'intervento chirurgico), primario (cioè con radiazioni), ricorrente o metastatico.
    • Sono necessarie lesioni tumorali accessibili in modo sicuro (basate sulla valutazione dello sperimentatore) per biopsie seriali pre-trattamento e post-trattamento per i partecipanti che ricevono il trattamento run-in in monoterapia con TAK-659 per 2 settimane seguito dal trattamento combinato con TAK-659 più nivolumab (circa 10/30 partecipanti valutabili in risposta ); è necessaria un'adeguata biopsia core o escissionale, appena ottenuta, di una lesione tumorale metastatica non precedentemente irradiata. Le biopsie obbligatorie verranno eseguite prima della monoterapia con TAK-659, dopo le 2 settimane di monoterapia con TAK-659 e con TAK-659 dopo 6 settimane di terapia di combinazione con TAK-659 più nivolumab. Una biopsia facoltativa può essere presa alla progressione con il consenso aggiuntivo dei partecipanti.

Criteri di esclusione:

1. Ha metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee.

2. Ha una malattia autoimmune attiva o sospetta o una storia di malattia autoimmune nota, ad eccezione di:

   o Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, asma/atopia infantile risolta, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

3. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (meno di [>] 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

   o Sono consentiti i corticosteroidi per uso topico o in spray nasale, così come gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali >10 mg al giorno in assenza di malattia autoimmune attiva.

4. Ha una storia di polmonite che richiede un trattamento con steroidi; storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace di screening (TC); è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
5. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
6. Terapia precedente con vaccini antitumorali sperimentali; qualsiasi agente di costimolazione delle cellule T o inibitori delle vie del checkpoint, come proteina 1 anti-morte cellulare programmata (PD-1), ligando 1 anti-morte cellulare programmata (PD-L1), ligando 1 anti-morte cellulare programmata 2 (PD-L2), anti-CD137 o anti-CTLA-4; o altri agenti specificamente mirati alle cellule T sono proibiti. Tuttavia, per l'aumento della dose, è consentito un precedente trattamento con gli inibitori commercializzati della via del checkpoint immunitario, come nivolumab e pembrolizumab. Inoltre, in ciascuna delle coorti di espansione, potranno iscriversi 6 partecipanti valutabili in risposta con precedente esposizione ad agenti anti-PD-1 o anti-PD-L1.
7. Ha qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica, incluso l'abuso di droghe o alcol, che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
8. Ha una malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
9. È una partecipante di sesso femminile che sta allattando e allatta al seno o un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Trattamento antitumorale sistemico inclusi agenti sperimentali o radioterapia <2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (<4 settimane per terapia a base di anticorpi inclusi anticorpi non coniugati, coniugato anticorpo-farmaco e agenti bi-specifici per l'attivazione delle cellule T; <=8 settimane per terapia cellulare o vaccino antitumorale) o non si sono ripresi dagli effetti tossici acuti di una precedente chemioterapia e radioterapia.
11. Trattamento precedente con agenti sperimentali =<21 giorni o =<5*la loro emivita (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Devono trascorrere almeno 10 giorni dalla terapia precedente all'inizio della terapia del protocollo.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e non si è ripreso completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico.
13. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica per via endovenosa o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (test non richiesto).
15. Antigene di superficie dell'epatite B noto positivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta (test non richiesto).
16. - Partecipanti con un altro tumore maligno entro 2 anni dall'inizio dello studio. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa e sono considerati liberi da malattia al momento dell'ingresso nello studio.

17. Qualsiasi comorbidità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, funzionalità cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa (specificata di seguito), malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del partecipante allo studio.

    Sono esclusi i partecipanti con una delle seguenti condizioni cardiovascolari:

    • - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
    • Attuale o storia di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
    • Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate tra cui aritmie cardiache, angina, ipertensione polmonare o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
    • Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) >450 millisecondi (msec) (uomini) o >475 msec (donne) su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) durante il periodo di screening.
    • Anomalie dell'ECG a 12 derivazioni incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, variazioni del ritmo e degli intervalli che, a giudizio dello sperimentatore, sono considerate clinicamente significative.
18. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di TAK-659, inclusa la difficoltà a deglutire le compresse; diarrea > Grado 1 nonostante la terapia di supporto.

19. Uso o consumo di una delle seguenti sostanze:

    • Farmaci o integratori noti per essere inibitori della glicoproteina P (P-gp) e/o forti inibitori reversibili del citocromo P450 (CYP) 3A entro 5 volte l'emivita dell'inibitore (se è nota una ragionevole stima dell'emivita) o entro 7 giorni (se non è nota una ragionevole stima dell'emivita) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio.
    • Terapie vaccinali non oncologiche per la prevenzione di malattie infettive (ad esempio, vaccino contro il papillomavirus umano [HPV]) entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio. Il vaccino contro l'influenza stagionale inattivato può essere somministrato ai partecipanti prima del trattamento e durante la terapia senza restrizioni. I vaccini antinfluenzali contenenti virus vivi o altre vaccinazioni clinicamente indicate per malattie infettive (ad esempio, pneumovax, varicella) possono essere consentiti ma devono essere discussi con il supervisore medico dello sponsor e possono richiedere un periodo di sospensione prima e dopo la somministrazione del vaccino.
    • Farmaci o integratori noti per essere forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp entro 7 giorni o entro 5 volte l'emivita dell'inibitore o dell'induttore (a seconda di quale sia il più lungo), prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio.
    • Alimenti o bevande contenenti pompelmo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Si noti che durante lo studio sono vietati cibi e bevande contenenti pompelmo.

20. Per i partecipanti all'espansione della dose che riceveranno biopsie tumorali raccolte:

    • Stato delle prestazioni ECOG >1.
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tromboplastina plasmatica (PT) al di fuori dello standard di cura dell'istituto.
    • Conta piastrinica <75.000/mcL.
    • Diatesi emorragica nota o anamnesi di sanguinamento anomalo o qualsiasi altra anomalia nota della coagulazione che possa controindicare la procedura di biopsia tumorale.
    • Terapia in corso con qualsiasi agente anticoagulante o antipiastrinico (ad esempio, aspirina, clopidogrel, cumadina, eparina o warfarin) che non può essere ritenuta tale da consentire la biopsia del tumore).