A TAK-659 vizsgálata nivolumabbal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női résztvevő.
2. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

3. Női résztvevők, akik:

   • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, vagy
   • Műtétileg sterilek, ill
   • Fogamzóképes korú esetén vállaljon két hatékony fogamzásgátlási módszer egyidejű gyakorlását, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, vagy
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevők preferált és megszokott életmódjával. (Az időszakos absztinencia [példa, naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

   Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis állapot posztvazektómia), akik:

   • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, vagy
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevők preferált és megszokott életmódjával. (Az időszakos absztinencia [például, naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára] és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
4. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulásukat a résztvevők bármikor visszavonhatják a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
5. Megfelelő vénás hozzáférés a vizsgálathoz szükséges vérmintavételhez, beleértve a PK és a farmakodinámiás (PD) mintavételt.

6. Az alábbiakban meghatározott klinikai laboratóriumi értékek és egyéb intézkedések a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 28 napon belül:

   • Az összbilirubinnak <=1,5*-nak kell lennie normál felső határ (ULN).
   • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékének <=2,5*ULN-nek kell lennie.
   • A kreatinin-clearance-nek nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie (>=) 60 milliliter per (mL/) perccel a Cockcroft Gault-egyenlet alapján vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra).
   • A hemoglobinnak >=8 gramm per deciliternek (g/dL), az abszolút neutrofilszámnak (ANC) >=1500/mikroliternek (/mcL) kell lennie, a vérlemezkeszámnak pedig >=75 000/mcL-nek.
   • A lipáznak <=1,5*ULN-nek kell lennie és amiláz <=1,5*ULN, pancreatitisre és epehólyag-gyulladásra utaló klinikai tünetek nélkül.
   • Vérnyomás <= 1. fokozat (a hipertóniás résztvevők megengedettek, ha vérnyomásukat <= 1. fokozatra szabályozzák vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel és glikozilált HbA1C <=6,5%).
7. Kigyógyult (azaz <=1. fokozatú toxicitás) a korábbi rákellenes terápia reverzibilis hatásaiból.
8. A vizsgálat dóziseszkalációs szakaszába való beiratkozáshoz a résztvevőknek radiográfiailag vagy klinikailag értékelhető daganattal kell rendelkezniük, de a RECIST 1.1-es verziójában meghatározott mérhető betegség nem szükséges a vizsgálatban való részvételhez.

9. A TNBC bővítési kohorszba való beiratkozáshoz a résztvevőknek rendelkezniük kell:

   • Szövettanilag igazolt, metasztatikus TNBC mérhető betegséggel a RECIST 1.1-es verziója szerint.
   • Hármas negatív betegség (ösztrogénreceptor, progeszteron receptor és humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negativitása, amelyet metasztatikus daganatos elváltozás szövettani biopsziája igazolt (receptor konverzió nem megengedett).
   • Biztonságosan hozzáférhető tumorsérülésekre (a vizsgáló értékelése alapján) a sorozatos kezelés előtti és kezelés utáni biopsziához van szükség azoknak a résztvevőknek, akik 2 hétig TAK-659 monoterápiás bevezető kezelésben részesülnek, majd TAK-659 plusz nivolumab kombinációs kezelést kapnak [körülbelül 10/30 válasz értékelhető résztvevők]; megfelelő, újonnan kapott, core vagy excíziós biopszia szükséges egy korábban nem besugárzott metasztatikus tumor elváltozásról. A kötelező biopsziát a TAK-659 monoterápia előtt, a 2 hetes TAK-659 monoterápia és a 6 hetes TAK-659 plusz nivolumab kombinációs terápia után kell venni. Opcionális biopszia vehető a PD-n a résztvevők további beleegyezésével.
   • Egy, 2 vagy 3 korábbi kemoterápia áttétes betegségre és a betegség progressziójára az utolsó kezelési rend szerint.
   • E tanulmány szempontjából a neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiás sémák nem számítanak korábbi terápiasorozatnak.
   • Az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell antraciklint és/vagy taxánt neoadjuváns, adjuváns vagy metasztatikus környezetben, kivéve azokat a résztvevőket, akiknél klinikailag ellenjavallt ezek a kemoterápiák.

10. Az NSCLC bővítési kohorszba való beiratkozáshoz a résztvevőknek rendelkezniük kell:

    • Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (IIIB, IV. stádium vagy visszatérő) NSCLC mérhető elváltozásokkal a RECIST 1.1-es verziója szerint.
    • PD legalább 1 korábbi kezelés alatt vagy azt követően. A résztvevőknek előzetesen platina alapú 2 gyógyszeres kezelést kell kapniuk lokálisan előrehaladott, nem reszekálható/inoperábilis vagy metasztatikus NSCLC vagy betegség kiújulása esetén a platinaalapú adjuváns/neoadjuváns kezelést követő 6 hónapon belül vagy kombinált kezelési móddal (például kemoradiáció) gyógyító szándék.
    • Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) genomiális elváltozásaiban szenvedő résztvevőknek az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott PD-kezelésben kell részesülniük ezen eltérések miatt.
    • A sorozatos előkezelési és utókezelési biopsziákhoz biztonságosan hozzáférhető tumorsérülésekre van szükség (a vizsgáló értékelése alapján) azoknak a résztvevőknek, akik 2 hétig TAK-659 monoterápiás bevezető kezelésben részesülnek, majd TAK-659 plusz nivolumab kombinációs kezelést kapnak (kb. 10/30 válaszreakció értékelhető résztvevő) ; megfelelő, újonnan kapott, core vagy excíziós biopszia szükséges egy korábban nem besugárzott metasztatikus tumor elváltozásról. A kötelező biopsziát a TAK-659 monoterápia előtt, a 2 hetes TAK-659 monoterápia és a 6 hetes TAK-659 plusz nivolumab kombinációs terápia után kell venni. A progresszió során opcionális biopszia vehető a résztvevők további beleegyezésével.

11. A HNSCC bővítési kohorszba való beiratkozáshoz a résztvevőknek rendelkezniük kell:

    • Szövettanilag igazolt recidiváló vagy metasztatikus HNSCC (szájüreg, garat vagy gége), amely III/IV. stádiumú, és nem alkalmas helyi terápiára gyógyító szándékkal (műtét vagy sugárterápia kemoterápiával vagy anélkül).
    • Szövettanilag igazolt kiújuló vagy áttétes laphámsejtes karcinóma ismeretlen primer vagy nem laphámszövettel (például nyálkahártya melanoma) nem megengedett.
    • Szövettanilag igazolt recidiváló vagy metasztatikus orrgarat karcinóma megengedett, de ezek a résztvevők nem szerepelnek a válaszreakció értékelhető résztvevői között a HNSCC hatékonyságának elemzésében.
    • Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
    • A daganat progressziója vagy kiújulása az adjuváns (vagyis a műtét utáni sugárkezelés) utolsó dózisát követő platinaalapú terápia után 6 hónapon belül, primer (azaz sugárkezeléssel), visszatérő vagy metasztatikus állapot.
    • Biztonságosan hozzáférhető tumorsérülésekre (a vizsgáló értékelése alapján) a sorozatos előkezeléshez és a kezelés utáni biopsziához van szükség azoknak a résztvevőknek, akik 2 hétig TAK-659 monoterápiás bevezető kezelést kapnak, majd TAK-659 plusz nivolumab kombinációs kezelést kapnak (körülbelül 10/30 válaszreakció értékelhető résztvevő) ); megfelelő, újonnan kapott, core vagy excíziós biopszia szükséges egy korábban nem besugárzott metasztatikus tumor elváltozásról. A kötelező biopsziát a TAK-659 monoterápia előtt, a 2 hetes TAK-659 monoterápia és a TAK-659 6 hetes TAK-659 plusz nivolumab kombinációs terápia után kell venni. A progresszió során opcionális biopszia vehető a résztvevők további beleegyezésével.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisai vannak.

2. Aktív vagy feltételezett autoimmun betegsége van, vagy ismert autoimmun betegsége van, kivéve:

   o Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, megoldódott gyermekkori asztma/atópia, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú résztvevők.

3. Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést (kevesebb, mint [>]10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.

   o Kortikoszteroidok helyi használatra vagy orrsprayben megengedettek, csakúgy, mint az inhalációs szteroidok és a mellékvese-pótló szteroidok napi 10 mg-nál nagyobb dózisai aktív autoimmun betegség hiányában.

4. kórtörténetében szteroidos kezelést igénylő tüdőgyulladás szerepel; az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, tüdőgyulladás szerveződése, vagy aktív tüdőgyulladás jelei a szűrés mellkasi számítógépes tomográfiás vizsgálata (CT-vizsgálat); a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
5. Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
6. Előzetes terápia kísérleti daganatellenes vakcinákkal; bármely T-sejt kostimuláló ágens vagy az ellenőrzőpont-útvonalak gátlója, mint például az anti-programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1), anti-programozott sejthalál 1 ligandum (PD-L1), anti-programozott sejthalál 1 ligandum 2 (PD-L2), anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest; vagy más specifikusan T-sejteket célzó szerek tilosak. A dózisemeléshez azonban az immunkontroll-útvonal forgalomban lévő inhibitoraival, például nivolumabbal és pembrolizumabbal végzett előzetes kezelés megengedett. Ezen túlmenően, mindegyik bővítési kohorszban 6 olyan, értékelhető válaszreakciót folytató résztvevő jelentkezhet be, akik előzetesen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 ágensekkel érintkeztek.
7. Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegsége van, beleértve a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélést, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
8. Életveszélyes betegsége van, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
9. Olyan női résztvevő, aki szoptat és szoptat, vagy a szérum terhességi teszt pozitív volt a szűrési időszak alatt, vagy pozitív a vizelet terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.
10. Szisztémás rákellenes kezelés, beleértve a vizsgálati szereket vagy a sugárterápiát a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héttel (<4 héttel az antitest alapú terápia esetén, beleértve a nem konjugált antitestet, az antitest-gyógyszer konjugátumot és a bispecifikus T-sejt-kötő szereket; <= 8 hét sejtalapú terápia vagy daganatellenes vakcina esetében), vagy nem gyógyultak fel a korábbi kemoterápia és sugárterápia akut toxikus hatásaiból.
11. Vizsgálati szerekkel végzett korábbi kezelés =<21 nap vagy =<5* felezési ideje (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezeléstől a protokollterápia megkezdéséig.
12. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és nem gyógyult meg teljesen a műtétből származó komplikációkból.
13. Szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikus kezelést igényel, vagy más súlyos fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív (teszt nem szükséges).
15. Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés (teszt nem szükséges).
16. Azok a résztvevők, akik a vizsgálat megkezdését követő 2 éven belül más rosszindulatú daganatban szenvednek. Nem zárják ki azokat a résztvevőket, akik nem melanómás bőrrákban vagy in situ in situ karcinómában szenvednek, ha teljes reszekción estek át, és a vizsgálatba való belépés időpontjában betegségmentesnek minősülnek.

17. Bármilyen klinikailag jelentős kísérőbetegség, például kontrollálatlan tüdőbetegség, ismert károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség (lásd alább), aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a résztvevő vizsgálatban való részvételét.

    Az alábbi szív- és érrendszeri betegségekben szenvedőket kizárják:

    • Akut szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül.
    • A New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségének jelenlegi vagy története
    • Jelenlegi kontrollálatlan kardiovaszkuláris állapotok bizonyítéka, beleértve a szívritmuszavarokat, anginát, pulmonális hipertóniát, vagy az akut ischaemia vagy az aktív vezetési rendszer rendellenességeinek elektrokardiográfiás bizonyítékait.
    • Fridericia korrigált QT-intervallum (QTcF) >450 msec (msec) (férfiak) vagy >475 msec (nők) egy 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) a szűrési időszak alatt.
    • A 12 elvezetéses EKG eltérései, beleértve, de nem kizárólagosan, a ritmusban és az intervallumokban bekövetkező változásokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősnek minősülnek.
18. Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a TAK-659 orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a tabletták nyelési nehézségeit; hasmenés > 1. fokozat a szupportív terápia ellenére.

19. Az alábbi anyagok bármelyikének használata vagy fogyasztása:

    • Olyan gyógyszerek vagy kiegészítők, amelyekről ismert, hogy a P-glikoprotein (P-gp) gátlói és/vagy a citokróm P450 (CYP) 3A erős reverzibilis inhibitorai az inhibitor felezési idejének ötszörösén belül (ha ismert a felezési idő ésszerű becslése) vagy 7 napon belül (ha a felezési idő ésszerű becslése nem ismert) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Általában ezeknek a szereknek a használata nem megengedett a vizsgálat során.
    • Nem onkológiai vakcinaterápiák fertőző betegségek megelőzésére (például humán papillomavírus [HPV] vakcina) a vizsgálati gyógyszer beadását követő 4 héten belül. Az inaktivált szezonális influenza elleni oltóanyag korlátozás nélkül adható a résztvevőknek a kezelés előtt és a terápia alatt. Élő vírust tartalmazó influenza vakcinák vagy más, klinikailag javallott fertőző betegségek (például pneumovax, varicella) elleni védőoltások engedélyezhetők, de ezeket meg kell beszélni a megbízó orvosával, és szükség lehet egy kimosási időszakra a vakcina beadása előtt és után.
    • Olyan gyógyszerek vagy kiegészítők, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A mechanizmuson alapuló inhibitorok vagy erős CYP3A induktorok és/vagy P-gp induktorok 7 napon belül, vagy az inhibitor vagy induktor felezési idejének ötszörösén belül (amelyik hosszabb), az első adag beadása előtt tanulmányi gyógyszer. Ezen szerek használata nem megengedett a vizsgálat során.
    • Grapefruit tartalmú ételek vagy italok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 5 napon belül. Vegye figyelembe, hogy a grapefruit tartalmú ételek és italok fogyasztása tilos a vizsgálat során.

20. Azon dózisnövelő résztvevők esetében, akiknél daganatbiopsziát vesznek:

    • ECOG teljesítmény állapot >1.
    • Aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) vagy plazma thromboplastin (PT) az intézmény ellátási standardján kívül.
    • Thrombocytaszám <75 000/mcL.
    • Ismert vérzéses diatézis vagy kóros vérzés az anamnézisben, vagy bármely más ismert véralvadási rendellenesség, amely ellenjavallt a tumorbiopsziás eljárásnak.
    • Folyamatos terápia bármilyen véralvadásgátló vagy vérlemezke-aggregáció gátló szerrel (például aszpirin, klopidogrél, kumadin, heparin vagy warfarin), amely nem engedélyezhető tumorbiopsziához.