Исследование TAK-659 в комбинации с ниволумабом у участников с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Участник мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Имеет Восточную кооперативную онкологическую группу (ECOG) статус эффективности 0 или 1.

3. Участники женского пола, которые:

   • Находится в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, или
   • Хирургически стерильны или
   • При наличии детородного потенциала согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участников. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

   Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (то есть в поствазэктомическом статусе), которые:

   • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участников. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
4. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, с пониманием того, что согласие может быть отозвано участниками в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
5. Подходящий венозный доступ для забора крови, необходимого для исследования, включая ФК и фармакодинамический (ФД) забор.

6. Клинические лабораторные показатели и другие показатели, как указано ниже, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   • Общий билирубин должен быть <=1,5* верхняя граница нормы (ВГН).
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть <=2,5*ВГН.
   • Клиренс креатинина должен быть больше или равен (>=) 60 миллилитров в (мл/) минуту по уравнению Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи (12 или 24 часа).
   • Гемоглобин должен быть >=8 грамм на децилитр (г/дл), абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть >=1500 на микролитр (/мкл), а количество тромбоцитов должно быть >=75 000/мкл.
   • Липаза должна быть <=1,5*ВГН и амилаза <=1,5*ВГН без клинических симптомов, указывающих на панкреатит и холецистит.
   • Артериальное давление <= степень 1 (участники с гипертонией допускаются, если их артериальное давление контролируется до <= степени 1 с помощью гипотензивных препаратов и гликозилированного HbA1C <= 6,5%).
7. Восстановление (то есть токсичность <= степени 1) от обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии.
8. Чтобы быть включенными в фазу повышения дозы, у участников должна быть опухоль, поддающаяся рентгенологической или клинической оценке, но для участия в этом исследовании не требуется измеримое заболевание, как это определено в версии 1.1 RECIST.

9. Чтобы быть зачисленным в когорту расширения TNBC, участники должны иметь:

   • Гистологически подтвержденный метастатический ТНРМЖ с измеримым заболеванием согласно RECIST версии 1.1.
   • Тройное негативное заболевание (отрицательность рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), подтвержденная гистологической биопсией метастатического опухолевого поражения (преобразование рецептора не допускается).
   • Безопасно доступные опухолевые поражения (на основе оценки исследователя) для серийных биопсий до лечения и после лечения необходимы для участников, получающих вводное лечение монотерапией TAK-659 в течение 2 недель с последующим комбинированным лечением TAK-659 плюс ниволумаб [примерно 10/30 ответов- ценные участники]; требуется адекватная, недавно полученная, пункционная или эксцизионная биопсия метастатического опухолевого поражения, ранее не облученного. Обязательные биопсии будут взяты перед монотерапией TAK-659, через 2 недели монотерапии TAK-659 и через 6 недель комбинированной терапии TAK-659 плюс ниволумаб. Необязательная биопсия может быть взята на ПД с дополнительного согласия участников.
   • Одна, 2 или 3 предшествующие линии химиотерапии по поводу метастатического заболевания и при прогрессировании заболевания на последней схеме лечения.
   • Для целей данного исследования схемы неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии не считаются предшествующей терапией.
   • Предшествующее лечение должно включать антрациклин и/или таксан в качестве неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии, за исключением участников, которым эти химиотерапевтические препараты клинически противопоказаны.

10. Чтобы быть зачисленными в группу расширения NSCLC, участники должны иметь:

    • Местно-распространенный или метастатический (стадия IIIB, стадия IV или рецидивирующий) НМРЛ с поддающимися измерению поражениями согласно RECIST версии 1.1.
    • ПД во время или после как минимум 1 предшествующей процедуры. Участники должны были предварительно пройти двухкомпонентную схему на основе платины для лечения местно-распространенного, нерезектабельного/неоперабельного или метастатического НМРЛ или рецидива заболевания в течение 6 месяцев после лечения адъювантной/неоадъювантной схемой на основе платины или комбинированным режимом (например, химиолучевая терапия) с лечебный замысел.
    • Участники с геномными альтерациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должны пройти ПД на предварительно одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (США) терапии для этих аберраций.
    • Безопасно доступные опухолевые поражения (на основе оценки исследователя) для серийных биопсий до лечения и после лечения необходимы для участников, получающих вводное лечение монотерапией TAK-659 в течение 2 недель с последующим комбинированным лечением TAK-659 плюс ниволумаб (приблизительно 10/30 участников с оценкой ответа) ; требуется адекватная, недавно полученная, пункционная или эксцизионная биопсия метастатического опухолевого поражения, ранее не облученного. Обязательные биопсии будут взяты перед монотерапией TAK-659, через 2 недели монотерапии TAK-659 и через 6 недель комбинированной терапии TAK-659 плюс ниволумаб. Необязательная биопсия может быть взята при прогрессировании с дополнительного согласия участников.

11. Чтобы быть зачисленными в группу расширения HNSCC, участники должны иметь:

    • Гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический HNSCC (полость рта, глотка или гортань), который находится в стадии III/IV и не поддается местной терапии с лечебной целью (хирургическое вмешательство или лучевая терапия с химиотерапией или без нее).
    • Гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак неизвестной первичной или неплоскоклеточной гистологии (например, меланома слизистой оболочки) не допускается.
    • Гистологически подтвержденная рецидивирующая или метастатическая карцинома носоглотки разрешена, но эти участники не будут включены в качестве участников с оценкой ответа для анализа эффективности HNSCC.
    • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST версии 1.1.
    • Прогрессирование опухоли или рецидив в течение 6 месяцев после последней дозы терапии на основе платины в адъювантной (то есть с облучением после операции), первичной (то есть с облучением), рецидивирующей или метастатической обстановке.
    • Безопасно доступные опухолевые поражения (на основе оценки исследователя) для серийных биопсий до лечения и после лечения необходимы для участников, получающих вводное лечение монотерапией TAK-659 в течение 2 недель с последующим комбинированным лечением TAK-659 плюс ниволумаб (приблизительно 10/30 участников с оценкой ответа). ); требуется адекватная, недавно полученная, пункционная или эксцизионная биопсия метастатического опухолевого поражения, ранее не облученного. Обязательные биопсии будут взяты перед монотерапией TAK-659, после 2 недель монотерапии TAK-659 и TAK-659 после 6 недель комбинированной терапии TAK-659 плюс ниволумаб. Необязательная биопсия может быть взята при прогрессировании с дополнительного согласия участников.

Критерий исключения:

1. Имеет активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.

2. Имеет активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или известное аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением:

   o Участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, разрешенной детской астмой/атопией, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

3. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (менее [>]10 мг эквивалента преднизона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 лет до первой дозы исследуемого препарата.

   o Разрешены кортикостероиды для местного применения или в виде назального спрея, а также ингаляционные стероиды и заместительные стероиды в дозах >10 мг в день при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

4. Имеет в анамнезе пневмонит, требующий лечения стероидами; наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита на скрининговой компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ); в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз).
5. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
6. предшествующая терапия экспериментальными противоопухолевыми вакцинами; любые средства, ко-стимулирующие Т-клетки, или ингибиторы сигнальных путей, такие как белок 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1), лиганд 1 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), лиганд против запрограммированной гибели клеток 1 2 (PD-L2), антитело к CD137 или антитело к CTLA-4; или другие агенты, специально нацеленные на Т-клетки, запрещены. Однако для повышения дозы допускается предварительное лечение имеющимися в продаже ингибиторами пути иммунных контрольных точек, такими как ниволумаб и пембролизумаб. Кроме того, в каждой из расширенных когорт будет разрешено зарегистрироваться 6 участникам с оценкой ответа, которые ранее подвергались воздействию агентов анти-PD-1 или анти-PD-L1.
7. Имеет какое-либо серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, включая злоупотребление наркотиками или алкоголем, которое, по мнению исследователя, может потенциально помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
8. Имеет опасную для жизни болезнь, не связанную с раком.
9. Женщина-участница, кормящая грудью или кормящая грудью, или положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга, или положительный тест мочи на беременность в день 1 перед приемом первой дозы исследуемого препарата.
10. Системное противораковое лечение, включая исследуемые препараты или лучевую терапию <2 недель до первой дозы исследуемого препарата (<4 недель для терапии на основе антител, включая неконъюгированные антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство и биспецифические агенты, привлекающие Т-клетки; <=8 недель для клеточной терапии или противоопухолевой вакцины) или не оправились от острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии.
11. Предшествующее лечение исследуемыми препаратами =<21 дня или =<5*период их полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. С момента начала терапии до начала терапии по протоколу должно пройти не менее 10 дней.
12. Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и полное отсутствие каких-либо осложнений после операции.
13. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
14. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется).
15. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С (тестирование не требуется).
16. Участники с другим злокачественным новообразованием в течение 2 лет после начала исследования. Участники с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции и считаются здоровыми на момент включения в исследование.

17. Любые клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца (указанное ниже), активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие участника в исследовании.

    Исключаются участники с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

    • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
    • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в настоящее время или в анамнезе
    • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные аритмии, стенокардию, легочную гипертензию, или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
    • Fridericia скорректировала интервал QT (QTcF)> 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или> 475 мс (женщины) на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях в период скрининга.
    • Отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, включая, помимо прочего, изменения ритма и интервалов, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми.
18. Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость TAK-659, включая трудности с глотанием таблеток; диарея >1 степени, несмотря на поддерживающую терапию.

19. Использование или потребление любого из следующих веществ:

    • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) и/или сильными обратимыми ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора (если известна разумная оценка периода полувыведения) или в течение 7 дней (если разумная оценка периода полувыведения неизвестна) до первой дозы исследуемого препарата. Как правило, использование этих агентов во время исследования не допускается.
    • Неонкологическая вакцинная терапия для профилактики инфекционных заболеваний (например, вакцина против вируса папилломы человека [ВПЧ]) в течение 4 недель после введения исследуемого препарата. Инактивированную вакцину против сезонного гриппа можно вводить участникам до лечения и во время терапии без ограничений. Вакцины против гриппа, содержащие живой вирус, или другие клинически показанные вакцины против инфекционных заболеваний (например, пневмовакс, ветряная оспа) могут быть разрешены, но должны быть согласованы с медицинским наблюдателем спонсора и могут потребовать периода вымывания до и после введения вакцины.
    • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются сильными ингибиторами на основе механизма CYP3A или сильными индукторами CYP3A и/или индукторами P-gp в течение 7 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора или индуктора (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата. Использование этих агентов не допускается во время исследования.
    • Продукты или напитки, содержащие грейпфрут, в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что во время исследования запрещены продукты и напитки, содержащие грейпфруты.

20. Для участников расширения дозы, у которых будут взяты биопсии опухоли:

    • Статус производительности ECOG> 1.
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или тромбопластин плазмы (ПВ) вне стандарта медицинской помощи учреждения.
    • Количество тромбоцитов <75 000/мкл.
    • Известный геморрагический диатез или аномальное кровотечение в анамнезе, или любые другие известные нарушения свертывания, которые противопоказали бы процедуру биопсии опухоли.
    • Текущая терапия любыми антикоагулянтами или антиагрегантами (например, аспирином, клопидогрелем, кумадином, гепарином или варфарином), которая не может быть отложена для проведения биопсии опухоли).