Eine Studie zu TAK-659 in Kombination mit Nivolumab bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Ist ein männlicher oder weiblicher Teilnehmer im Alter von 18 Jahren oder älter.
2. Hat den Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

3. Teilnehmerinnen, die:

   • vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind, oder
   • chirurgisch steril sind, oder
   • Wenn Sie gebärfähig sind, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmer entspricht. (Regelmäßige Abstinenz [Beispiel, Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

   Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmer entspricht. (Periodische Abstinenz [Beispiel, Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
4. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung von den Teilnehmern jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
5. Geeigneter venöser Zugang für die für die Studie erforderliche Blutentnahme, einschließlich PK- und pharmakodynamischer (PD) Entnahme.

6. Klinische Laborwerte und andere Messungen wie unten angegeben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   • Das Gesamtbilirubin muss <=1,5* sein obere Normgrenze (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) müssen <=2,5*ULN sein.
   • Die Kreatinin-Clearance muss größer oder gleich (>=) 60 Milliliter pro (ml/) Minute sein, wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt oder basierend auf der Urinsammlung (12 oder 24 Stunden).
   • Der Hämoglobinwert muss >=8 Gramm pro Deziliter (g/dl), die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss >=1500 pro Mikroliter (/mcL) und die Thrombozytenzahl >=75.000/mcL sein.
   • Lipase muss <=1,5*ULN sein und Amylase <=1,5*ULN ohne klinische Symptome, die auf Pankreatitis und Cholezystitis hindeuten.
   • Blutdruck <=Grad 1 (hypertensive Teilnehmer sind zugelassen, wenn ihr Blutdruck durch blutdrucksenkende Medikamente auf <=Grad 1 und glykosyliertes HbA1C <=6,5% kontrolliert wird).
7. Erholt (d. h. Toxizität <=Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie.
8. Um in die Dosiseskalationsphase der Studie aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer einen radiologisch oder klinisch auswertbaren Tumor haben, aber eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST Version 1.1 ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich.

9. Um in die TNBC-Erweiterungskohorte aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer über Folgendes verfügen:

   • Histologisch bestätigtes, metastasiertes TNBC mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST-Version 1.1.
   • Triple-negative Erkrankung (Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-Negativität, bestätigt durch eine histologische Biopsie einer metastasierten Tumorläsion (Rezeptorumwandlung nicht erlaubt).
   • Sicher zugängliche Tumorläsionen (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für serielle Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbiopsien sind für Teilnehmer erforderlich, die eine 2-wöchige TAK-659-Monotherapie-Run-in-Behandlung gefolgt von einer TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationsbehandlung erhalten [ungefähr 10/30 Ansprechen- auswertbare Teilnehmer]; eine adäquate, neu gewonnene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer metastasierten Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, ist erforderlich. Obligatorische Biopsien werden vor der TAK-659-Monotherapie, nach den 2 Wochen der TAK-659-Monotherapie und nach 6 Wochen der TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationstherapie entnommen. Eine optionale Biopsie kann bei PD mit zusätzlicher Zustimmung der Teilnehmer entnommen werden.
   • Eine, 2 oder 3 vorherige Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen und mit Fortschreiten der Erkrankung im letzten Behandlungsschema.
   • Für die Zwecke dieser Studie zählen neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapieschemata nicht als vorherige Therapielinie.
   • Die vorherige Behandlung muss ein Anthrazyklin und/oder ein Taxan im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting umfassen, mit Ausnahme von Teilnehmern, bei denen diese Chemotherapien klinisch kontraindiziert sind.

10. Um in die NSCLC-Erweiterungskohorte aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer über Folgendes verfügen:

    • Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (Stadium IIIB, Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC mit messbaren Läsionen gemäß RECIST Version 1.1.
    • PD während oder nach mindestens 1 vorherigen Behandlung. Die Teilnehmer sollten ein vorheriges platinbasiertes 2-Arzneimittel-Regime für lokal fortgeschrittenes, inoperables/inoperables oder metastasiertes NSCLC oder ein Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit einem platinbasierten adjuvanten/neoadjuvanten Regime oder einem kombinierten Modalitätsregime (z. B. Radiochemotherapie) erhalten haben heilende Absicht.
    • Teilnehmer mit genomischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) sollten PD auf einer früheren von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Therapie für diese Aberrationen haben.
    • Sicher zugängliche Tumorläsionen (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für serielle Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbiopsien sind für Teilnehmer erforderlich, die eine 2-wöchige TAK-659-Monotherapie-Run-in-Behandlung erhalten, gefolgt von einer TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationsbehandlung (ungefähr 10/30 Teilnehmer mit auswertbarem Ansprechen). ; eine adäquate, neu gewonnene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer metastasierten Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, ist erforderlich. Obligatorische Biopsien werden vor der TAK-659-Monotherapie, nach den 2 Wochen der TAK-659-Monotherapie und nach 6 Wochen der TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationstherapie entnommen. Eine optionale Biopsie kann bei Progression mit zusätzlicher Zustimmung der Teilnehmer entnommen werden.

11. Um in die HNSCC-Erweiterungskohorte aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer über Folgendes verfügen:

    • Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC (Mundhöhle, Pharynx oder Larynx) im Stadium III/IV, das einer lokalen Therapie mit kurativer Absicht (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) nicht zugänglich ist.
    • Histologisch bestätigte rezidivierende oder metastasierte Plattenepithelkarzinome mit unbekannter primärer oder nicht-plattenepithelialer Histologie (z. B. Schleimhautmelanom) sind nicht zulässig.
    • Ein histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Karzinom des Nasopharynx ist zulässig, aber diese Teilnehmer werden nicht als Teilnehmer mit auswertbarem Ansprechen in die Wirksamkeitsanalyse von HNSCC aufgenommen.
    • Messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1.
    • Tumorprogression oder -rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Therapie im adjuvanten (d. h. mit Bestrahlung nach der Operation), primären (d. h. mit Bestrahlung), rezidivierenden oder metastasierten Setting.
    • Sicher zugängliche Tumorläsionen (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für serielle Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbiopsien sind für Teilnehmer erforderlich, die eine 2-wöchige TAK-659-Monotherapie-Run-in-Behandlung gefolgt von einer TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationsbehandlung erhalten (etwa 10/30 Teilnehmer mit auswertbarem Ansprechen). ); eine adäquate, neu gewonnene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer metastasierten Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, ist erforderlich. Obligatorische Biopsien werden vor der TAK-659-Monotherapie, nach den 2 Wochen der TAK-659-Monotherapie und TAK-659 nach 6 Wochen der TAK-659 plus Nivolumab-Kombinationstherapie entnommen. Eine optionale Biopsie kann bei Progression mit zusätzlicher Zustimmung der Teilnehmer entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen.

2. Hat eine aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine bekannte Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von:

   o Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

3. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (weniger als [>] 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

   o Kortikosteroide zur topischen Anwendung oder als Nasenspray sind erlaubt, ebenso wie inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen >10 mg täglich, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

4. Hat eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert; Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis auf dem Screening-Computertomographie-Scan des Brustkorbs (CT-Scan); Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
5. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
6. Vorherige Therapie mit experimentellen Antitumor-Impfstoffen; alle T-Zell-Kostimulationsmittel oder Inhibitoren von Checkpoint-Signalwegen, wie z. B. Anti-programmierter Zelltod-Protein 1 (PD-1), Anti-programmierter Zelltod-1-Ligand 1 (PD-L1), Anti-programmierter Zelltod-1-Ligand 2 (PD-L2), Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper; oder andere Wirkstoffe, die speziell auf T-Zellen abzielen, sind verboten. Zur Dosiseskalation ist jedoch eine vorherige Behandlung mit den vermarkteten Inhibitoren des Immun-Checkpoint-Signalwegs wie Nivolumab und Pembrolizumab zulässig. Darüber hinaus dürfen sich in jeder der Expansionskohorten 6 Teilnehmer mit auswertbarem Ansprechen mit vorheriger Exposition gegenüber Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mitteln anmelden.
7. Hat eine schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
8. Hat eine lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat.
9. Ist eine weibliche Teilnehmerin, die stillt und stillt, oder ein positiver Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder ein positiver Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Systemische Krebsbehandlung, einschließlich Prüfsubstanzen oder Strahlentherapie < 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (< 4 Wochen für Antikörper-basierte Therapie, einschließlich unkonjugierter Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und bispezifischer T-Zell-Engagement-Wirkstoffe; < = 8 Wochen für eine zellbasierte Therapie oder einen Antitumorimpfstoff) oder sich von den akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie und Strahlentherapie nicht erholt haben.
11. Vorbehandlung mit Prüfsubstanzen = < 21 Tage oder = < 5* ihrer Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Von der vorherigen Therapie bis zum Beginn der Protokolltherapie sollten mindestens 10 Tage vergehen.
12. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und noch nicht vollständig von irgendwelchen Komplikationen durch den chirurgischen Eingriff erholt.
13. Systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test erforderlich).
15. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion (kein Test erforderlich).
16. Teilnehmer mit einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn. Teilnehmer mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art werden nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und zum Zeitpunkt des Studieneintritts als krankheitsfrei gelten.

17. Alle klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, bekanntermaßen eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung (unten angegeben), aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen könnten.

    Teilnehmer mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen sind ausgeschlossen:

    • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
    • Aktuelle oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
    • Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, oder elektrokardiografische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems.
    • Fridericia korrigierte das QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 475 ms (Frauen) auf einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) während des Screening-Zeitraums.
    • Anomalien im 12-Kanal-EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Veränderungen des Rhythmus und der Intervalle, die nach Ansicht des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden.
18. Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit von TAK-659 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten; Durchfall >Grad 1 trotz unterstützender Therapie.

19. Verwendung oder Konsum einer der folgenden Substanzen:

    • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder starke reversible Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors sind (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit bekannt ist) oder innerhalb von 7 Tagen (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit unbekannt ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Im Allgemeinen ist die Verwendung dieser Mittel während der Studie nicht gestattet.
    • Nicht-onkologische Impfstofftherapien zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (z. B. Impfstoff gegen das humane Papillomavirus [HPV]) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Der inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoff kann den Teilnehmern vor und während der Therapie uneingeschränkt verabreicht werden. Grippeimpfstoffe mit Lebendviren oder andere klinisch indizierte Impfungen gegen Infektionskrankheiten (z. B. Pneumovax, Windpocken) können zulässig sein, müssen jedoch mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden und erfordern möglicherweise eine Auswaschphase vor und nach der Verabreichung des Impfstoffs.
    • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, die bekanntermaßen starke, auf dem CYP3A-Mechanismus basierende Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren und/oder P-gp-Induktoren sind, innerhalb von 7 Tagen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors oder Induktors (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Der Einsatz dieser Mittel ist während der Studie nicht gestattet.
    • Grapefruit-haltige Speisen oder Getränke innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beachten Sie, dass Grapefruit-haltige Speisen und Getränke während der Studie verboten sind.

20. Für Teilnehmer mit Dosiserweiterung, bei denen Tumorbiopsien entnommen werden:

    • ECOG-Leistungsstatus >1.
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder Plasmathromboplastin (PT) außerhalb des Behandlungsstandards der Einrichtung.
    • Thrombozytenzahl < 75.000/μl.
    • Bekannte blutende Diathese oder anormale Blutungen in der Vorgeschichte oder andere bekannte Gerinnungsanomalien, die das Tumorbiopsieverfahren kontraindizieren würden.
    • Laufende Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin, Clopidogrel, Coumadin, Heparin oder Warfarin), die nicht als Tumorbiopsie angesehen werden können).