Studie TAK-659 v kombinaci s nivolumabem u účastníků s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Je muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší.
2. Má výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.

3. Účastnice, které:

   • Jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před Screeningovou návštěvou, popř
   • Jsou chirurgicky sterilní, popř
   • V případě plodného věku souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce hodnoceného léku, popř.
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníků. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

   Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (to znamená stav postvasektomie), kteří:

   • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného léku, nebo
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníků. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
4. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas mohou účastníci kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
5. Vhodný žilní přístup pro odběr krve požadovaný ve studii, včetně PK a farmakodynamického (PD) odběru.

6. Klinické laboratorní hodnoty a další měření uvedená níže během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

   • Celkový bilirubin musí být <=1,5* horní hranice normálu (ULN).
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) musí být <=2,5*ULN.
   • Clearance kreatininu musí být větší nebo rovna (>=) 60 mililitrům za (ml/) minutu podle odhadu Cockcroft Gaultovy rovnice nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin).
   • Hemoglobin musí být >=8 gramů na decilitr (g/dl), absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být >=1500 na mikrolitr (/mcL) a počet krevních destiček musí být >=75 000/mcL.
   • Lipáza musí být <=1,5*ULN a amyláza <=1,5*ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu a cholecystitidu.
   • Krevní tlak <= stupeň 1 (hypertenzní účastníci jsou povoleni, pokud je jejich krevní tlak <= stupeň 1 kontrolován hypotenzními léky a glykosylovaným HbA1C <=6,5 %).
7. Obnoveno (tj. <= toxicita 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí protinádorové léčby.
8. Aby byli účastníci zařazeni do fáze eskalace dávky studie, musí mít rentgenologicky nebo klinicky hodnotitelný nádor, ale pro účast v této studii se nevyžaduje měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST verze 1.1.

9. Aby byli účastníci zapsáni do expanzní kohorty TNBC, musí mít:

   • Histologicky potvrzený metastazující TNBC s měřitelným onemocněním podle RECIST verze 1.1.
   • Triple-negativní onemocnění (negativnost estrogenového receptoru, progesteronového receptoru a receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) potvrzená histologickou biopsií metastatické nádorové léze (konverze receptoru není povolena).
   • Bezpečně dostupné nádorové léze (na základě hodnocení zkoušejícího) pro sériové biopsie před léčbou a po léčbě jsou vyžadovány pro účastníky, kteří dostávají monoterapii TAK-659 po dobu 2 týdnů, po níž následuje kombinovaná léčba TAK-659 plus nivolumab [odpověď přibližně 10/30- hodnotitelní účastníci]; je nutná adekvátní, nově získaná, jádrová nebo excizní biopsie metastatické nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před monoterapií TAK-659, po 2 týdnech monoterapie TAK-659 a po 6 týdnech kombinované terapie TAK-659 plus nivolumab budou odebrány povinné biopsie. S dodatečným souhlasem účastníků může být na PD odebrána volitelná biopsie.
   • Jedna, 2 nebo 3 předchozí linie chemoterapie pro metastatické onemocnění as progresí onemocnění při posledním léčebném režimu.
   • Pro účely této studie se režimy neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie nepočítají jako předchozí linie terapie.
   • Předchozí léčba musí zahrnovat antracyklin a/nebo taxan v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě s výjimkou účastníků, kteří jsou pro tyto chemoterapie klinicky kontraindikováni.

10. Aby byli účastníci zapsáni do rozšiřující kohorty NSCLC, musí mít:

    • Lokálně pokročilý nebo metastatický (stadium IIIB, stadium IV nebo rekurentní) NSCLC s měřitelnými lézemi podle RECIST verze 1.1.
    • PD během nebo po alespoň 1 předchozí léčbě. Účastníci by měli dostat předchozí režim se 2 léky na bázi platiny pro lokálně pokročilé, neresekovatelné/inoperabilní nebo metastatické NSCLC nebo recidivu onemocnění během 6 měsíců od léčby adjuvantním/neoadjuvantním režimem na bázi platiny nebo režimem kombinované modality (příklad chemoradiace) s léčebný záměr.
    • Účastníci s genomovými alternacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo kinázy anaplastického lymfomu (ALK) by měli mít PD na předchozí terapii těchto aberací schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Spojených států amerických (FDA).
    • Bezpečně dostupné nádorové léze (na základě hodnocení zkoušejícího) pro sériové biopsie před léčbou a po léčbě jsou vyžadovány pro účastníky, kteří dostávají monoterapii TAK-659 po dobu 2 týdnů, po níž následuje kombinovaná léčba TAK-659 plus nivolumab (přibližně 10/30 účastníků, u kterých lze hodnotit odpověď) ; je nutná adekvátní, nově získaná, jádrová nebo excizní biopsie metastatické nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před monoterapií TAK-659, po 2 týdnech monoterapie TAK-659 a po 6 týdnech kombinované terapie TAK-659 plus nivolumab budou odebrány povinné biopsie. S dalším souhlasem účastníků může být při progresi odebrána volitelná biopsie.

11. Aby byli účastníci zapsáni do rozšiřující kohorty HNSCC, musí mít:

    • Histologicky potvrzený recidivující nebo metastazující HNSCC (ústní dutina, hltan nebo hrtan), který je ve stadiu III/IV a není vhodný pro lokální terapii s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapii s chemoterapií nebo bez ní).
    • Histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom s neznámou primární nebo neskvamózní histologií (příklad slizniční melanom) nejsou povoleny.
    • Histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický karcinom nosohltanu je povolen, ale tito účastníci nebudou zahrnuti jako účastníci s hodnocením odpovědi pro analýzu účinnosti HNSCC.
    • Měřitelná nemoc podle RECIST verze 1.1.
    • Progrese nebo recidiva nádoru do 6 měsíců od poslední dávky léčby na bázi platiny v adjuvantní (tj. s ozařováním po operaci), primární (tj. s ozařováním), recidivujícím nebo metastatickém nastavení.
    • Bezpečně dostupné nádorové léze (na základě hodnocení zkoušejícího) pro sériové biopsie před léčbou a po léčbě jsou vyžadovány pro účastníky, kteří dostávají monoterapii TAK-659 po dobu 2 týdnů, po níž následuje kombinovaná léčba TAK-659 plus nivolumab (přibližně 10/30 účastníků, u kterých lze vyhodnotit odpověď ); je nutná adekvátní, nově získaná, jádrová nebo excizní biopsie metastatické nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Povinné biopsie budou odebrány před monoterapií TAK-659, po 2 týdnech monoterapie TAK-659 a TAK-659 po 6 týdnech kombinované terapie TAK-659 plus nivolumab. S dalším souhlasem účastníků může být při progresi odebrána volitelná biopsie.

Kritéria vyloučení:

1. Má aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy.

2. Má aktivní nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu známého autoimunitního onemocnění, s výjimkou:

   o Účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, vyléčeným dětským astmatem/atopií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.

3. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (méně než [>]10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 let před první dávkou studovaného léku.

   o Kortikosteroidy pro topické použití nebo v nosním spreji jsou povoleny, stejně jako inhalační steroidy a steroidy nahrazující nadledvinky v dávkách > 10 mg denně v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

4. má v anamnéze pneumonitidu vyžadující léčbu steroidy; anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
5. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
6. Předchozí léčba experimentálními protinádorovými vakcínami; jakákoli kostimulační činidla T-buněk nebo inhibitory kontrolních cest, jako je protein proti programované buněčné smrti 1 (PD-1), ligand proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1), ligand proti programované buněčné smrti 1 2 (PD-L2), anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátka; nebo jiná činidla specificky zacílená na T buňky jsou zakázána. Pro eskalaci dávky je však povolena předchozí léčba prodávanými inhibitory dráhy imunitního kontrolního bodu, jako je nivolumab a pembrolizumab. Kromě toho se v každé z expanzních kohort bude moci zapsat 6 účastníků s vyhodnocenou odpovědí, kteří byli dříve vystaveni látkám anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
7. Má jakékoli závažné zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, včetně zneužívání drog nebo alkoholu, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
8. Má život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
9. Je účastnicí, která kojí a kojí nebo má pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
10. Systémová protinádorová léčba včetně zkoumaných látek nebo radioterapie <2 týdny před první dávkou studijní léčby (<4 týdny pro léčbu založenou na protilátkách včetně nekonjugované protilátky, konjugátu protilátka-lék a bispecifických látek vyvolávajících T-buňky; <=8 týdnů pro buněčnou terapii nebo protinádorovou vakcínu) nebo se nezotavily z akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie.
11. Předchozí léčba zkoumanými látkami =<21 dní nebo =<5*jejich poločasy (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby. Od předchozí terapie do zahájení protokolární terapie by mělo uplynout minimálně 10 dní.
12. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a bez úplného zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci.
13. Systémová infekce vyžadující intravenózní antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
14. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno).
15. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C (testování není vyžadováno).
16. Účastníci s jiným maligním onemocněním do 2 let od zahájení studie. Účastníci s nemelanomovou rakovinou kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci a jsou v době vstupu do studie považováni za prosté onemocnění.

17. Jakékoli klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, známá zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění (specifikováno níže), aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast účastníka ve studii.

    Účastníci s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění jsou vyloučeni:

    • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie.
    • Současné nebo anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
    • Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech včetně srdečních arytmií, anginy pectoris, plicní hypertenze nebo elektrokardiografických důkazů akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému.
    • Fridericia korigovala QT interval (QTcF) >450 milisekund (ms) (muži) nebo >475 ms (ženy) na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) během období screeningu.
    • Abnormality na 12svodovém EKG včetně, ale bez omezení, změn rytmu a intervalů, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné.
18. Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI procedura, která by mohla interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí TAK-659, včetně potíží s polykáním tablet; průjem >1. stupně navzdory podpůrné léčbě.

19. Použití nebo konzumace některé z následujících látek:

    • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo silné reverzibilní inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A v rámci 5násobku poločasu inhibitoru (pokud je znám rozumný odhad poločasu) nebo do 7 dnů (pokud není znám rozumný odhad poločasu) před první dávkou studovaného léku. Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno.
    • Neonkologické vakcínové terapie pro prevenci infekčních onemocnění (příklad vakcína proti lidskému papilomaviru [HPV]) do 4 týdnů od podání studovaného léku. Inaktivovaná vakcína proti sezónní chřipce může být podána účastníkům před léčbou a během léčby bez omezení. Vakcíny proti chřipce obsahující živý virus nebo jiná klinicky indikovaná očkování proti infekčním onemocněním (např. pneumovax, plané neštovice) mohou být povoleny, ale musí být projednány s lékařským monitorem zadavatele a mohou vyžadovat vymývací období před a po podání vakcíny.
    • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory mechanismu CYP3A nebo silnými induktory CYP3A a/nebo induktory P-gp do 7 dnů nebo do 5násobku poločasu inhibitoru nebo induktoru (podle toho, co je delší), před první dávkou studovaného léku. Použití těchto látek není během studie povoleno.
    • Jídlo nebo nápoje obsahující grapefruity do 5 dnů před první dávkou studovaného léku. Upozorňujeme, že potraviny a nápoje obsahující grapefruity jsou během studie zakázány.

20. Pro účastníky expanze dávky, kterým budou odebrány biopsie nádoru:

    • Stav výkonu ECOG >1.
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo plazmatický tromboplastin (PT) mimo standardní péči instituce.
    • Počet krevních destiček <75 000/mcL.
    • Známá krvácivá diatéza nebo abnormální krvácení v anamnéze nebo jakékoli jiné známé koagulační abnormality, které by kontraindikovaly postup biopsie nádoru.
    • Pokračující léčba jakýmikoli antikoagulancii nebo antiagregancii (např. aspirin, klopidogrel, coumadin, heparin nebo warfarin), která nemůže být pozastavena, aby umožnila biopsii nádoru).