Badanie TAK-659 w skojarzeniu z niwolumabem u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Jest uczestnikiem płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starszym.
2. Ma status sprawności we wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

3. Uczestniczki, które:

   • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
   • Są chirurgicznie sterylne lub
   • Jeśli jesteś w wieku rozrodczym, zgódź się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestników. (Okresowa abstynencja [przykład, kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

   Uczestnicy płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (czyli stan po wazektomii), którzy:

   • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestników. (Okresowa abstynencja [przykład, kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
4. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestników w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
5. Odpowiedni dostęp żylny do pobierania próbek krwi wymaganych w badaniu, w tym pobierania próbek PK i farmakodynamicznych (PD).

6. Kliniczne wartości laboratoryjne i inne pomiary, jak określono poniżej, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   • Bilirubina całkowita musi wynosić <=1,5* górna granica normy (ULN).
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) muszą być <=2,5*GGN.
   • Klirens kreatyniny musi być większy lub równy (>=) 60 mililitrów na (ml/) minutę, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny).
   • Hemoglobina musi być >=8 gramów na decylitr (g/dl), bezwzględna liczba neutrofili (ANC) musi być >=1500 na mikrolitr (/mcl), a liczba płytek krwi >=75 000/ml.
   • Lipaza musi być <=1,5*ULN i amylazy <=1,5*GGN bez objawów klinicznych sugerujących zapalenie trzustki i zapalenie pęcherzyka żółciowego.
   • Ciśnienie krwi <=stopień 1 (uczestnicy z nadciśnieniem są dopuszczeni, jeśli ich ciśnienie krwi jest kontrolowane do <=stopień 1 za pomocą leków hipotensyjnych i glikozylowanej HbA1C <=6,5%).
7. Wyzdrowienie (tj. toksyczność <=stopień 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
8. Aby wziąć udział w fazie badania ze zwiększaniem dawki, uczestnicy muszą mieć nowotwór dający się ocenić radiologicznie lub klinicznie, ale do udziału w tym badaniu nie jest wymagana mierzalna choroba zgodna z definicją RECIST w wersji 1.1.

9. Aby zapisać się do kohorty rozszerzającej TNBC, uczestnicy muszą mieć:

   • Potwierdzony histologicznie, przerzutowy TNBC z mierzalną chorobą zgodnie z RECIST wersja 1.1.
   • Choroba potrójnie ujemna (ujemność receptora estrogenowego, receptora progesteronowego i receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) potwierdzona biopsją histologiczną przerzutowej zmiany nowotworowej (niedozwolona konwersja receptora).
   • Bezpiecznie dostępne zmiany nowotworowe (na podstawie oceny badacza) do seryjnej biopsji przed leczeniem i po leczeniu są wymagane od uczestników otrzymujących leczenie wstępne w monoterapii TAK-659 przez 2 tygodnie, a następnie leczenie skojarzone TAK-659 z niwolumabem [około 10/30 odpowiedzi- oceniani uczestnicy]; wymagana jest odpowiednia nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej z przerzutami, która nie była wcześniej napromieniana. Obowiązkowe biopsje będą wykonywane przed monoterapią TAK-659, po 2 tygodniach monoterapii TAK-659 i po 6 tygodniach terapii skojarzonej TAK-659 z niwolumabem. Opcjonalna biopsja może być pobrana w PD za dodatkową zgodą uczestników.
   • Jedna, 2 lub 3 wcześniejsze linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i progresja choroby w ostatnim schemacie leczenia.
   • Dla celów tego badania schematy chemioterapii neoadiuwantowej i/lub adiuwantowej nie liczą się jako wcześniejsza linia leczenia.
   • Wcześniejsze leczenie musi obejmować antracyklinę i/lub taksan w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub przerzutowym, z wyjątkiem uczestników, u których istnieją kliniczne przeciwwskazania do tych chemioterapii.

10. Aby zapisać się do kohorty rozszerzającej NSCLC, uczestnicy muszą mieć:

    • Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy (stopień IIIB, stopień IV lub nawrót) NSCLC z mierzalnymi zmianami zgodnie z RECIST wersja 1.1.
    • PD podczas lub po co najmniej 1 wcześniejszym leczeniu. Uczestnicy powinni otrzymać wcześniej schemat 2-lekowy oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego/nieoperacyjnego lub przerzutowego NSCLC lub nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od leczenia schematem uzupełniającym/neoadiuwantowym opartym na platynie lub schematem złożonym (np. zamiar leczniczy.
    • Uczestnicy z mutacją genomową receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) powinni mieć wcześniej zatwierdzoną przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) terapię z powodu tych aberracji.
    • Bezpiecznie dostępne zmiany nowotworowe (na podstawie oceny badacza) do seryjnej biopsji przed i po leczeniu są wymagane od uczestników otrzymujących monoterapię TAK-659 przez 2 tygodnie, a następnie leczenie skojarzone TAK-659 z niwolumabem (około 10/30 uczestników, u których można ocenić odpowiedź) ; wymagana jest odpowiednia nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej z przerzutami, która nie była wcześniej napromieniana. Obowiązkowe biopsje będą wykonywane przed monoterapią TAK-659, po 2 tygodniach monoterapii TAK-659 i po 6 tygodniach terapii skojarzonej TAK-659 z niwolumabem. Opcjonalna biopsja może być pobrana w trakcie progresji za dodatkową zgodą uczestników.

11. Aby zostać wpisanym do kohorty rozszerzającej HNSCC, uczestnicy muszą mieć:

    • Histologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy HNSCC (jama ustna, gardło lub krtań), który jest w stadium III/IV i nie podlega leczeniu miejscowemu z zamiarem wyleczenia (zabieg chirurgiczny lub radioterapia z chemioterapią lub bez).
    • Histologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy o nieznanej pierwotnej lub innej niż płaskonabłonkowa histologii (np. czerniak błony śluzowej) nie jest dozwolony.
    • Histologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy rak nosogardzieli jest dozwolony, ale uczestnicy ci nie zostaną włączeni do oceny skuteczności HNSCC jako uczestnicy oceniający odpowiedź.
    • Mierzalna choroba według RECIST w wersji 1.1.
    • Progresja lub nawrót guza w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii opartej na platynie w leczeniu uzupełniającym (tj. z napromienianiem po operacji), pierwotnym (tj. z napromieniowaniem), nawrotowym lub przerzutowym.
    • Bezpiecznie dostępne zmiany nowotworowe (na podstawie oceny badacza) do seryjnej biopsji przed i po leczeniu są wymagane od uczestników otrzymujących monoterapię TAK-659 przez 2 tygodnie, a następnie terapię skojarzoną TAK-659 z niwolumabem (około 10/30 uczestników, u których można ocenić odpowiedź) ); wymagana jest odpowiednia nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej z przerzutami, która nie była wcześniej napromieniana. Obowiązkowe biopsje zostaną wykonane przed monoterapią TAK-659, po 2 tygodniach monoterapii TAK-659, a TAK-659 po 6 tygodniach terapii skojarzonej TAK-659 z niwolumabem. Opcjonalna biopsja może być pobrana w trakcie progresji za dodatkową zgodą uczestników.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.

2. Ma aktywną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną lub historię znanej choroby autoimmunologicznej, z wyjątkiem:

   o Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, astmą/atopią dziecięcą, u której wykryto astmę/atopię, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nawrotu nie oczekuje się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

3. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (mniej niż [>]10 mg równoważnika prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   o Kortykosteroidy do stosowania miejscowego lub w aerozolu do nosa są dozwolone, podobnie jak steroidy wziewne i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach >10 mg na dobę, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.

4. Ma historię zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami; historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowodów aktywnego zapalenia płuc na tomografii komputerowej klatki piersiowej (TK); dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
5. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
6. Wcześniejsza terapia eksperymentalnymi szczepionkami przeciwnowotworowymi; wszelkie czynniki kostymulujące limfocyty T lub inhibitory szlaków punktów kontrolnych, takie jak białko 1 przeciwdziałające zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-1), ligand 1 przeciwdziałający zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD-L1), ligand przeciwdziałający programowanej śmierci komórkowej 1 2 (PD-L2), przeciwciało anty-CD137 lub anty-CTLA-4; lub inne czynniki specyficznie ukierunkowane na limfocyty T są zabronione. Jednak w celu zwiększenia dawki dozwolone jest wcześniejsze leczenie dostępnymi na rynku inhibitorami szlaku immunologicznego punktu kontrolnego, takimi jak niwolumab i pembrolizumab. Ponadto, w każdej z rozszerzonych kohort, 6 uczestników z możliwością oceny odpowiedzi, którzy mieli wcześniej kontakt z czynnikami anty-PD-1 lub anty-PD-L1, będzie mogło się zarejestrować.
7. Choruje na jakąkolwiek poważną chorobę medyczną lub psychiatryczną, w tym nadużywanie narkotyków lub alkoholu, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
8. Choruje na zagrażającą życiu chorobę niezwiązaną z rakiem.
9. Jest uczestniczką karmiącą piersią lub karmiącą piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym leki badane lub radioterapia <2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (<4 tygodnie w przypadku terapii opartej na przeciwciałach, w tym nieskoniugowanego przeciwciała, koniugatu przeciwciało-lek i dwuswoistych środków angażujących limfocyty T; <=8 tygodni w przypadku terapii komórkowej lub szczepionki przeciwnowotworowej) lub nie ustąpiły po ostrych skutkach toksyczności wcześniejszej chemioterapii i radioterapii.
11. Wcześniejsze leczenie badanymi lekami =<21 dni lub =<5* ich okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Od wcześniejszej terapii do rozpoczęcia terapii według protokołu powinno upłynąć co najmniej 10 dni.
12. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i brak pełnego powrotu do zdrowia po jakichkolwiek powikłaniach po operacji.
13. Zakażenie ogólnoustrojowe wymagające dożylnej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni (test nie jest wymagany).
15. Znana obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest wymagane).
16. Uczestnicy z innym nowotworem złośliwym w ciągu 2 lat od rozpoczęcia badania. Uczestnicy z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję i są uznawani za wolnych od choroby w momencie przystąpienia do badania.

17. Wszelkie istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca (określona poniżej), czynna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić udziałowi uczestnika w badaniu.

    Wykluczeni są uczestnicy z którymkolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych:

    • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
    • Obecna lub przebyta niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
    • Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym zaburzenia rytmu serca, dusznicę bolesną, nadciśnienie płucne lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego.
    • Firma Fridericia skorygowała odstęp QT (QTcF) >450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub >475 ms (kobiety) na 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) w okresie badania przesiewowego.
    • Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, w tym między innymi zmiany rytmu i odstępów, które w opinii badacza są uważane za istotne klinicznie.
18. Znana choroba żołądkowo-jelitowa lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie lub tolerancję TAK-659 po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu tabletek; biegunka > stopnia 1 pomimo leczenia podtrzymującego.

19. Używanie lub spożywanie którejkolwiek z następujących substancji:

    • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp) i/lub silnymi odwracalnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora (jeśli znany jest rozsądny okres półtrwania) lub w ciągu 7 dni (jeśli nie jest znany rozsądny okres półtrwania) przed pierwszą dawką badanego leku. Zasadniczo stosowanie tych środków jest niedozwolone podczas badania.
    • Nieonkologiczne terapie szczepionkowe do zapobiegania chorobom zakaźnym (na przykład szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [HPV]) w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku. Inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie sezonowej można podawać uczestnikom przed leczeniem iw trakcie leczenia bez ograniczeń. Szczepionki przeciw grypie zawierające żywy wirus lub inne wskazane klinicznie szczepionki przeciwko chorobom zakaźnym (np. szczepionka przeciwko pneumokokom, ospie wietrznej) mogą być dozwolone, ale muszą zostać omówione z lekarzem monitorującym sponsora i mogą wymagać okresu wypłukania przed i po podaniu szczepionki.
    • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami opartymi na mechanizmie CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A i/lub induktorami P-gp w ciągu 7 dni lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora lub induktora (w zależności od tego, który okres jest dłuższy), przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie tych środków jest zabronione podczas badania.
    • Jedzenie lub napoje zawierające grejpfruta w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że jedzenie i napoje zawierające grejpfruta są zabronione podczas badania.

20. Dla uczestników rozszerzenia dawki, u których zostaną pobrane biopsje guza:

    • Stan sprawności ECOG >1.
    • Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) lub tromboplastyna w osoczu (PT) poza standardem opieki instytucji.
    • Liczba płytek krwi <75 000/ml.
    • Znana skaza krwotoczna lub nieprawidłowe krwawienie w wywiadzie lub jakiekolwiek inne znane nieprawidłowości krzepnięcia, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do procedury biopsji guza.
    • Trwająca terapia jakimikolwiek lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi (np. aspiryna, klopidogrel, kumadyna, heparyna lub warfaryna), które nie pozwalają na biopsję guza).