En undersøgelse af TAK-659 i kombination med Nivolumab hos deltagere med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Er en mandlig eller kvindelig deltager på 18 år eller ældre.
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

3. Kvindelige deltagere, der:

   • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
   • Er kirurgisk sterile, eller
   • Hvis den fødedygtige alder, accepterer at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagernes foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

   Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (det vil sige status postvasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagernes foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
4. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af deltagerne til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.
5. Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning, inklusive PK og farmakodynamisk (PD) prøvetagning.

6. Kliniske laboratorieværdier og andre mål som specificeret nedenfor inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

   • Total bilirubin skal være <=1,5*den øvre normalgrænse (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) skal være <=2,5*ULN.
   • Kreatininclearance skal være større end eller lig med (>=) 60 milliliter pr. (mL/) minut som estimeret af Cockcroft Gault-ligningen eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer).
   • Hæmoglobin skal være >=8 gram pr. deciliter (g/dL), absolut neutrofiltal (ANC) skal være >=1500 pr. mikroliter (/mcL), og trombocyttal skal være >=75.000/mcL.
   • Lipase skal være <=1,5*ULN og amylase <=1,5*ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis og cholecystitis.
   • Blodtryk <=Grade 1 (hypertensive deltagere er tilladt, hvis deres blodtryk er kontrolleret til <=Grade 1 med hypotensiv medicin og glykosyleret HbA1C <=6,5%).
7. Genvundet (dvs. <=grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kræftbehandling.
8. For at blive optaget i studiets dosiseskaleringsfase skal deltagerne have en radiografisk eller klinisk evaluerbar tumor, men målbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1 er ikke påkrævet for at deltage i denne undersøgelse.

9. For at blive tilmeldt TNBC-udvidelseskohorten skal deltagerne have:

   • Histologisk bekræftet, metastatisk TNBC med målbar sygdom pr. RECIST version 1.1.
   • Triple-negativ sygdom (østrogenreceptor, progesteronreceptor og human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) negativitet bekræftet på en histologisk biopsi af en metastatisk tumorlæsion (receptoromdannelse ikke tilladt).
   • Sikkert tilgængelige tumorlæsioner (baseret på efterforskerens vurdering) til seriel før- og efterbehandlingsbiopsier er påkrævet for deltagere, der modtager TAK-659 monoterapi indkøringsbehandling i 2 uger efterfulgt af TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling [ca. 10/30 respons- evaluerbare deltagere]; tilstrækkelig, nyligt opnået, kerne- eller excisionsbiopsi af en metastatisk tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet, er påkrævet. Obligatoriske biopsier vil blive taget før TAK-659 monoterapi, efter de 2 ugers TAK-659 monoterapi og efter 6 ugers TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling. En valgfri biopsi kan tages på PD med yderligere samtykke fra deltagerne.
   • En, 2 eller 3 tidligere linier af kemoterapi for metastatisk sygdom og med progression af sygdommen på sidste behandlingsregime.
   • I denne undersøgelses formål tæller neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapiregimer ikke som en tidligere behandlingslinje.
   • Forudgående behandling skal omfatte en antracyklin og/eller en taxan i neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser med undtagelse af deltagere, som er klinisk kontraindiceret til disse kemoterapier.

10. For at blive tilmeldt NSCLC-udvidelseskohorten skal deltagerne have:

    • Lokalt fremskreden eller metastatisk (stadium IIIB, stadium IV eller tilbagevendende) NSCLC med målbare læsioner pr. RECIST version 1.1.
    • PD under eller efter mindst 1 tidligere behandling. Deltagerne skal have modtaget et tidligere platinbaseret 2-lægemiddelregime til lokalt fremskreden, inoperabel/inoperabel eller metastatisk NSCLC eller sygdomstilbagefald inden for 6 måneders behandling med et platinbaseret adjuverende/neoadjuverende regime eller kombineret modalitet (eksempel, kemoradiation) regime med helbredende hensigt.
    • Deltagere med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomisk vekslen bør have PD på tidligere godkendt terapi fra United States (US) Food and Drug Administration (FDA) for disse afvigelser.
    • Sikkert tilgængelige tumorlæsioner (baseret på efterforskerens vurdering) til serielle forbehandlings- og efterbehandlingsbiopsier er påkrævet for deltagere, der modtager TAK-659 monoterapi indkøringsbehandling i 2 uger efterfulgt af TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling (ca. 10/30 respons-evaluerbare deltagere) ; tilstrækkelig, nyligt opnået, kerne- eller excisionsbiopsi af en metastatisk tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet, er påkrævet. Obligatoriske biopsier vil blive taget før TAK-659 monoterapi, efter de 2 ugers TAK-659 monoterapi og efter 6 ugers TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling. En valgfri biopsi kan tages ved progression med yderligere samtykke fra deltagerne.

11. For at blive tilmeldt HNSCC-udvidelseskohorten skal deltagerne have:

    • Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk HNSCC (mundhule, svælg eller strubehoved), der er stadium III/IV og ikke modtagelig for lokal terapi med helbredende hensigt (kirurgi eller strålebehandling med eller uden kemoterapi).
    • Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk planocellulært karcinom af ukendt primær eller ikke-pladeepitel histologi (eksempel slimhindemelanom) er ikke tilladt.
    • Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk carcinom i nasopharynx er tilladt, men disse deltagere vil ikke blive inkluderet som respons-evaluerbare deltagere til effektivitetsanalyse af HNSCC.
    • Målbar sygdom pr. RECIST version 1.1.
    • Tumorprogression eller -tilbagefald inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret behandling i adjuvans (det vil sige med stråling efter operation), primær (dvs. med stråling), tilbagevendende eller metastatisk indstilling.
    • Sikkert tilgængelige tumorlæsioner (baseret på investigators vurdering) til serielle forbehandlings- og efterbehandlingsbiopsier er påkrævet for deltagere, der modtager TAK-659 monoterapi indkøringsbehandling i 2 uger efterfulgt af TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling (ca. 10/30 respons-evaluerbare deltagere ); tilstrækkelig, nyligt opnået, kerne- eller excisionsbiopsi af en metastatisk tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet, er påkrævet. Obligatoriske biopsier vil blive taget før TAK-659 monoterapi, efter de 2 uger med TAK-659 monoterapi og TAK-659 efter 6 ugers TAK-659 plus nivolumab kombinationsbehandling. En valgfri biopsi kan tages ved progression med yderligere samtykke fra deltagerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser.

2. Har aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom eller en historie med kendt autoimmun sygdom, med undtagelse af:

   o Deltagere med vitiligo, type I diabetes mellitus, løst astma/atopi i barndommen, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger.

3. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (mindre end [>]10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   o Kortikosteroider til topisk brug eller i næsespray er tilladt, ligesom inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser >10 mg dagligt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

4. Har en historie med pneumonitis, der kræver behandling med steroider; anamnese med idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografiskanning (CT-scanning); anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
5. Har en historie med interstitiel lungesygdom.
6. Forudgående terapi med eksperimentelle antitumorvacciner; T-celle co-stimuleringsmidler eller hæmmere af checkpoint-veje, såsom anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), anti-programmeret celledød 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programmeret celledød 1 ligand 2 (PD-L2), anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof; eller andre midler, der specifikt retter sig mod T-celler, er forbudt. For dosiseskalering er forudgående behandling med de markedsførte hæmmere af immuncheckpoint-vejen, såsom nivolumab og pembrolizumab, dog tilladt. Derudover vil 6 responsevaluerbare deltagere med tidligere eksponering for anti-PD-1- eller anti-PD-L1-midler få lov til at tilmelde sig i hver af ekspansionskohorterne.
7. Har nogen alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, herunder stof- eller alkoholmisbrug, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
8. Har livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft.
9. Er kvindelig deltager, der ammer og ammer eller en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Systemisk anticancerbehandling inklusive forsøgsmidler eller strålebehandling <2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (<4 uger for antistofbaseret behandling inklusive ukonjugeret antistof, antistof-lægemiddelkonjugat og bi-specifikke T-celle-engagerende midler; <=8 uger til cellebaseret behandling eller antitumorvaccine) eller ikke er kommet sig efter akutte toksiske virkninger fra tidligere kemoterapi og strålebehandling.
11. Tidligere behandling med forsøgsmidler =<21 dage eller =<5*halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Der bør gå mindst 10 dage fra forudgående behandling til påbegyndelse af protokolbehandling.
12. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke restitueret fuldstændigt fra eventuelle komplikationer fra operationen.
13. Systemisk infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv (test ikke påkrævet).
15. Kendt hepatitis B overflade-antigenpositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion (test ikke påkrævet).
16. Deltagere med anden malignitet inden for 2 år efter studiestart. Deltagere med ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion og anses for sygdomsfrie på tidspunktet for studiestart.

17. Enhver klinisk signifikant comorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom (specificeret nedenfor), aktiv centralnervesystemsygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere deltagerens deltagelse i undersøgelsen.

    Deltagere med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande er udelukket:

    • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidlet.
    • Nuværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
    • Evidens for aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder hjertearytmier, angina, pulmonal hypertension eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.
    • Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) >450 millisekunder (ms) (mænd) eller >475 msek (kvinder) på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) under screeningsperioden.
    • Abnormiteter på 12-aflednings-EKG, herunder, men ikke begrænset til, ændringer i rytme og intervaller, som efter investigators opfattelse anses for at være klinisk signifikante.
18. Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af TAK-659, herunder besvær med at sluge tabletter; diarré >Grad 1 trods understøttende terapi.

19. Brug eller indtagelse af et af følgende stoffer:

    • Medicin eller kosttilskud, der vides at være hæmmere af P-glycoprotein (P-gp) og/eller stærke reversible hæmmere af cytochrom P450 (CYP) 3A inden for 5 gange hæmmerhalveringstiden (hvis et rimeligt estimat af halveringstid er kendt) eller inden for 7 dage (hvis et rimeligt halveringstidsestimat er ukendt) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen.
    • Ikke-onkologiske vaccineterapier til forebyggelse af infektionssygdomme (f.eks. human papillomavirus [HPV]-vaccine) inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet. Den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine kan gives til deltagerne før behandling og under behandling uden begrænsninger. Influenzavacciner indeholdende levende virus eller andre klinisk indicerede vaccinationer mod infektionssygdomme (f.eks. pneumovax, skoldkopper) kan tillades, men skal drøftes med sponsors medicinske monitor og kan kræve en udvaskningsperiode før og efter administration af vaccinen.
    • Medicin eller kosttilskud, der vides at være stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere inden for 7 dage eller inden for 5 gange hæmmer- eller inducerhalveringstiden (alt efter hvad der er længst), før den første dosis af studiemedicin. Brugen af ​​disse midler er ikke tilladt under undersøgelsen.
    • Grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk, at mad og drikkevarer, der indeholder grapefrugt, er forbudt under undersøgelsen.

20. For deltagere i dosisudvidelse, som vil få indsamlet tumorbiopsier:

    • ECOG ydeevnestatus >1.
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller plasmatromboplastin (PT) uden for institutionens plejestandard.
    • Blodpladetal <75.000/mcL.
    • Kendt blødningsdiatese eller anamnese med unormal blødning eller andre kendte koagulationsabnormiteter, der ville kontraindicere tumorbiopsiproceduren.
    • Igangværende behandling med antikoagulantia eller antiblodplademidler (f.eks. aspirin, clopidogrel, coumadin, heparin eller warfarin), som ikke kan holdes til at tillade tumorbiopsi).