MITIGATE-NeoBOM: Tutkimus 68Ga-NeoBOMB1:n arvioimiseksi potilailla, joilla on kehittynyt TKI-käsitelty GIST käyttäen PET/CT

Suunnittelun perustelut:

Tämä on yksikeskinen diagnostinen vaiheen I/IIa tutkimus. Potilaiden hyvin rajallisen määrän ja taudin harvinaisuuden vuoksi tutkimus suunniteltiin vaiheiden I ja IIa yhdistelmäksi.

Tällaisen varhaisen vaiheen kliinisen tutkimuksen päätavoitteet ovat turvallisuus ja siedettävyys, farmakokinetiikka ja (radiofarmaseuttisten aineiden tapauksessa) dosimetrianäkökohdat. Ensimmäisen kuuden potilaan osalta tutkimuksessa keskitytään turvallisuuteen, siedettävyyteen ja farmakokinetiikkaan. Siksi sekä TKI-resistentit että TKI-herkät GIST-potilaat otetaan mukaan. Koska resistentit potilaat ovat tyypillisesti 2. tai 3. linjan TKI-hoidossa alttiita merkittäville sivuvaikutuksille ja mahdollisesti kärsivät laajemmasta sairaudesta, tutkimussuunnitelma sisältää rajoitetun määrän ei-resistenttejä GIST-potilaita siedettävyyteen ja siedettävyyteen liittyvien mahdollisten harhojen korjaamiseksi. 68Ga-NeoBOMB1:n sivuvaikutusprofiili.

Kun 6 potilasta on otettu mukaan, suoritetaan välianalyysi turvallisuus- ja farmakokineettisistä tiedoista, mukaan lukien PBPK-mallinnus ja dosimetrialaskenta. Tällöin päätetään, riittääkö tiedon tuottaminen lopulliseen dosimetrian laskemiseen, jos näin on, farmakologiset ja dosimetriset näkökohdat voidaan jättää pois viimeiseltä 6 potilaalta, mikä vähentää näiden potilaiden taakkaa huomattavasti (vähemmän skannauksia, ei verta ja virtsanäytteenotto). Tämä analyysi paljastaa myös optimaalisen aikaikkunan PET/CT-kuvaukselle.

Näiden lähtötilanteiden määrittämisen jälkeen tutkimuksen toisessa osassa painotetaan kuvantamistietojen arviointia kohti GRP-reseptorispesifisen radiofarmaseuttisen 68Ga-NeoBOMB1:n kohdistusominaisuuksia todisteena molekyylikuvausperiaatteesta. Tässä vaiheessa otetaan mukaan vain potilaat, joilla on vahvistettu GRPR-reseptorin ilmentyminen immunohistokemian kautta. Siitä huolimatta turvallisuus ja siedettävyys ovat edelleen tutkimuksen tässä osassa ensisijaisia ​​tavoitteita.

Koska ei ole olemassa prekliinisiä viitteitä siitä, että TKI-resistenssin GRP-reseptoristatus olisi vaihteleva, kaikki tavoitteet tulee saavuttaa, mukaan lukien 68Ga-NeoBOMB1:n kohdistusominaisuudet myös ei-resistenteillä potilailla. Siitä huolimatta muutoksia GRP-reseptorin ilmentymisessä hoitopaineen alaisena saattaa silti esiintyä. Siksi molemmissa vaiheissa vähintään 50 %:lla potilaista tulee osoittaa vastustuskykyä TKI-hoidolle, jossa hoitomahdollisuudet ovat erittäin rajalliset. Tämä mahdollistaa tietojen tarjoamisen potilaista, jotka todennäköisimmin hyötyvät eniten parannetusta kohteen karakterisoinnista ja GRPR-kohdistusterapiamenetelmistä.

Opiskelutapa:

Kuvantamistutkimus suoritetaan 28 päivän kuluessa potilaan positiivisesta arvioinnista ja kirjallisesta tietoisesta suostumuksesta. Tutkimuksen aikana potilaat joutuvat pian sairaalaan. Näitä ennalta suunniteltuja sairaalahoitoja tutkimustarkoituksiin ei pidetä (vakavina) haittatapahtumina. Radiofarmaseuttinen lääke annetaan potilaalle suoraan kuvantamisjärjestelmässä (PET-CT).

Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa, johon osallistuivat kuusi ensimmäistä potilasta, saadaan sarja dynaamisia skannauksia 0–45 minuutin välillä ja staattisia koko kehon PET-kuvia 1, 2 ja 3–4 tunnin kohdalla farmakokinetiikan ja normaaleihin elimiin imeytyneiden annosten määrittämiseksi. kasvainvaurioihin. Verinäytteet, jotka otetaan samanaikaisesti kuvantamisen yhteydessä, kerätään, jotta voidaan arvioida viipymäajat veressä ja laskea luuytimeen imeytynyt annos (max. 10 näytettä sairaalahoidon aikana). Virtsa kerätään virtsarakon seinämän ja munuaisten imeytyneiden annosten määrittämiseksi. Kriittisten elinten ja kasvainvaurioiden kiinnostavat alueet piirretään käyttämällä saatuja kuvia, jotka johtavat aika-aktiivisuuskäyriin, joissa on annetun aktiivisuuden kvantitatiivisia fraktioita. Radioaktiivisuuden viipymäajat lasketaan tästä analyysistä. Kaikki dosimetriset laskelmat suoritetaan syöttämällä viipymäajat sekä veren ja virtsan aktiivisuus sopivaan ohjelmistoon (OLINDA/EXAM).

Toinen vaihe suoritetaan periaatteessa samalla tavalla, jos välianalyysi antaa riittävästi tietoa dosimetriaan ja farmakokinetiikkaan, PET-kuvat pienennetään kahteen koko kehon skannaukseen optimaalisen aikaikkunan sisällä ja veri- ja virtsanäytteenotto voidaan jättää pois.