MITIGATE-NeoBOM : une étude visant à évaluer le 68Ga-NeoBOMB1 chez des patients atteints de GIST traités par TKI à un stade avancé à l'aide de la TEP/TDM

Raison d'être de la conception :

Il s'agit d'une étude diagnostique monocentrique de Phase I/IIa. En raison du nombre très limité de patients et de la nature rare de la maladie, l'étude a été conçue comme une combinaison des phases I et IIa.

Les principaux objectifs d'un tel essai clinique de phase précoce sont la sécurité et la tolérabilité, la pharmacocinétique et (dans le cas des radiopharmaceutiques) les aspects dosimétriques. Pour les 6 premiers patients, l'étude portera sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique. Par conséquent, les patients GIST résistants aux TKI et sensibles aux TKI seront inclus. Étant donné que les patients résistants sont généralement en traitement TKI de 2e ou 3e ligne sujets à des effets secondaires importants et souffrent potentiellement d'une plus grande étendue de la maladie, la conception de l'étude inclut un nombre limité de patients GIST non résistants pour remédier à un éventuel biais concernant la tolérabilité et profil des effets secondaires de 68Ga-NeoBOMB1.

Après 6 patients inclus, une analyse intermédiaire des données de sécurité et de pharmacocinétique, y compris la modélisation PBPK et le calcul de la dosimétrie, sera effectuée. Il sera ainsi décidé si la génération de données est suffisante pour un calcul final de dosimétrie, si les aspects pharmacologiques et dosimétriques peuvent être omis chez les 6 derniers patients, réduisant considérablement la charge pour ces patients (moins de scanners, pas de sang et prélèvement d'urine). Cette analyse révélera également la fenêtre temporelle optimale pour l'imagerie TEP/CT.

Après l'établissement de ces résultats de base, la deuxième partie de l'étude mettra l'accent sur l'évaluation des données d'imagerie en vue de cibler les propriétés du radiopharmaceutique spécifique au récepteur GRP (gastrin release peptide) 68Ga-NeoBOMB1 comme preuve du principe d'imagerie moléculaire. Dans cette phase, seuls les patients dont l'expression du récepteur GRPR est confirmée par immunohistochimie seront inclus. Néanmoins, l'innocuité et la tolérabilité demeurent toujours des objectifs principaux dans cette partie de l'étude.

Comme il n'y a aucune indication préclinique que le statut du récepteur GRP de la résistance aux TKI est variable, tous les objectifs doivent être atteints, y compris les propriétés de ciblage de 68Ga-NeoBOMB1 également chez les patients non résistants. Néanmoins, des changements dans l'expression des récepteurs du GRP sous la pression du traitement peuvent encore exister. Par conséquent, dans les deux phases, au moins 50 % des patients doivent montrer une résistance au traitement par ITK, là où les options thérapeutiques sont extrêmement limitées. Cela permettra de fournir des données sur les patients qui bénéficieront probablement le plus d'une meilleure caractérisation des cibles et d'approches thérapeutiques ciblant le GRPR.

Conduite de l'étude :

Dans les 28 jours suivant l'évaluation positive et le consentement éclairé écrit du patient, l'étude d'imagerie sera réalisée. Au cours de l'étude, les patients seront hospitalisés sous peu. Ces hospitalisations planifiées à l'avance à des fins d'étude ne seront pas considérées comme des événements indésirables (graves). Le radiopharmaceutique sera administré au patient directement au niveau du système d'imagerie (TEP-CT).

Dans la première phase de l'essai incluant les six premiers patients, une série de scans dynamiques entre 0 et 45 min et des images TEP corps entier statiques à 1, 2 et 3-4h seront obtenues pour déterminer la pharmacocinétique et les doses absorbées aux organes normaux et aux lésions tumorales. Des échantillons de sang prélevés simultanément au moment de l'imagerie seront prélevés pour estimer les temps de séjour dans le sang et pour dériver la dose absorbée par la moelle osseuse (max. 10 échantillons pendant l'hospitalisation). L'urine sera recueillie pour déterminer les doses absorbées par la paroi vésicale et les reins. Les régions d'intérêt pour les organes critiques et les lésions tumorales seront dessinées à l'aide des images acquises résultant en des courbes temps-activité avec des fractions quantitatives d'activité administrée. Les temps de séjour de la radioactivité issus de cette analyse seront calculés. Tous les calculs dosimétriques seront effectués en saisissant les temps de séjour ainsi que les activités sanguines et urinaires dans un logiciel approprié (OLINDA/EXAM).

La deuxième phase est en principe menée de la même manière, si l'analyse intermédiaire fournit suffisamment de données pour la dosimétrie et la pharmacocinétique, les images TEP seront réduites à 2 scanners corps entier dans la fenêtre de temps optimale et les prélèvements sanguins et urinaires pourront être omis.