MITIGATE-NeoBOM: een studie om 68Ga-NeoBOMB1 te evalueren bij patiënten met geavanceerde TKI-behandelde GIST met behulp van PET/CT

Grondgedachte van het ontwerp:

Dit is een monocentrisch diagnostisch fase I/IIa-onderzoek. Vanwege het zeer beperkte aantal patiënten en de zeldzame aard van de ziekte was de studie opgezet als een combinatie van fase I en IIa.

De belangrijkste doelstellingen van een dergelijk klinisch onderzoek in een vroege fase zijn veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek en (in het geval van radiofarmaca) dosimetrische aspecten. Voor de eerste 6 patiënten zal de focus van de studie liggen op veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek. Daarom zullen zowel TKI-resistente als TKI-gevoelige GIST-patiënten worden geïncludeerd. Aangezien resistente patiënten doorgaans in de 2e of 3e lijns TKI-behandeling zitten, gevoelig zijn voor substantiële bijwerkingen en mogelijk lijden aan een grotere mate van ziekte, omvat de onderzoeksopzet een beperkt aantal niet-resistente GIST-patiënten om een ​​mogelijke bias met betrekking tot verdraagbaarheid en bijwerkingenprofiel van 68Ga-NeoBOMB1.

Na 6 geïncludeerde patiënten zal een tussentijdse analyse van veiligheids- en farmacokinetische gegevens, inclusief PBPK-modellering en dosimetrieberekening, worden uitgevoerd. Daarbij wordt bepaald of de datageneratie voldoende is voor een definitieve berekening van de dosimetrie, zo ja, farmacologische en dosimetrische aspecten kunnen worden weggelaten bij de laatste 6 patiënten, waardoor de belasting voor deze patiënten aanzienlijk wordt verminderd (minder aantal scans, geen bloed en urinemonsters). Deze analyse zal ook het optimale tijdvenster voor PET/CT-beeldvorming onthullen.

Na het vaststellen van deze basisbevindingen, zal het tweede deel van de studie de nadruk leggen op de beoordeling van beeldvormingsgegevens met betrekking tot de targeting-eigenschappen van het GRP (gastrine-vrijmakende peptide)-receptorspecifieke radiofarmaceutische 68Ga-NeoBOMB1 als bewijs van het principe van moleculaire beeldvorming. In deze fase zullen alleen patiënten met bevestigde GRPR-receptorexpressie via immunohistochemie worden opgenomen. Desalniettemin blijven veiligheid en verdraagbaarheid een primaire doelstelling in dit deel van het onderzoek.

Aangezien er geen preklinische indicaties zijn dat de GRP-receptorstatus van TKI-resistentie variabel is, moeten aan alle doelstellingen worden voldaan, inclusief targeting-eigenschappen van 68Ga-NeoBOMB1, ook bij niet-resistente patiënten. Desalniettemin kunnen er onder behandelingsdruk nog steeds veranderingen in GRP-receptorexpressie optreden. Daarom moet in beide fasen minimaal 50% van de patiënten weerstand vertonen tegen TKI-behandeling, waarbij de therapeutische mogelijkheden uiterst beperkt zijn. Dit zal het mogelijk maken gegevens te verstrekken over patiënten die hoogstwaarschijnlijk het meest zullen profiteren van een verbeterde doelkarakterisering en GRPR-gerichte therapiebenaderingen.

Studiegedrag:

Binnen 28 dagen na de positieve evaluatie en schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt zal het beeldvormingsonderzoek worden uitgevoerd. Tijdens het onderzoek zullen patiënten binnenkort in het ziekenhuis worden opgenomen. Deze vooraf geplande ziekenhuisopnames voor studiedoeleinden worden niet beschouwd als (ernstige) bijwerkingen. Het radiofarmacon wordt rechtstreeks aan de patiënt toegediend via het beeldvormingssysteem (PET-CT).

In de eerste fase van het onderzoek met de eerste zes patiënten zal een reeks dynamische scans tussen 0 en 45 minuten en statische PET-beelden van het hele lichaam na 1, 2 en 3-4 uur worden verkregen om de farmacokinetiek en geabsorbeerde doses voor normale organen en organen te bepalen. tot tumorlaesies. Bloedmonsters die gelijktijdig worden afgenomen op het moment van beeldvorming zullen worden verzameld om de verblijftijd in het bloed te schatten en om de door het beenmerg geabsorbeerde dosis af te leiden (max. 10 monsters tijdens de ziekenhuisopname). Er wordt urine verzameld om de door de blaaswand en de nieren geabsorbeerde doses te bepalen. Interessegebieden voor kritieke organen en tumorlaesies zullen worden getekend met behulp van de verkregen beelden, resulterend in tijd-activiteitscurven met kwantitatieve fracties van toegediende activiteit. Verblijftijden van radioactiviteit uit deze analyse worden berekend. Alle dosimetrische berekeningen worden uitgevoerd door de verblijftijden en bloed- en urineactiviteiten in een geschikt softwareprogramma (OLInda/EXAM) in te voeren.

De tweede fase wordt in principe op dezelfde manier uitgevoerd, als tussentijdse analyse voldoende gegevens oplevert voor dosimetrie en farmacokinetiek, worden PET-beelden binnen het optimale tijdvenster teruggebracht tot 2 volledige lichaamsscans en kunnen bloed- en urinemonsters achterwege blijven.