MITIGATE-NeoBOM: uno studio per valutare 68Ga-NeoBOMB1 in pazienti con GIST avanzato trattato con TKI mediante PET/TC

Motivazione del progetto:

Questo è uno studio diagnostico monocentrico di Fase I/IIa. A causa del numero molto limitato di pazienti e della natura rara della malattia, lo studio è stato concepito come una combinazione delle fasi I e IIa.

Gli obiettivi principali di una tale sperimentazione clinica in fase iniziale sono la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica e (nel caso dei radiofarmaci) gli aspetti di dosimetria. Per i primi 6 pazienti, il focus dello studio sarà sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica. Pertanto, saranno inclusi sia i pazienti con GIST TKI-resistenti che quelli TKI-sensibili. Poiché i pazienti resistenti sono in genere in trattamento TKI di 2a o 3a linea soggetti a effetti collaterali sostanziali e potenzialmente soffrono di una maggiore estensione della malattia, il disegno dello studio include un numero limitato di pazienti GIST non resistenti per affrontare un possibile pregiudizio relativo alla tollerabilità e profilo degli effetti collaterali di 68Ga-NeoBOMB1.

Dopo 6 pazienti inclusi, verrà eseguita un'analisi ad interim dei dati di sicurezza e farmacocinetica, inclusi i modelli PBPK e il calcolo della dosimetria. In tal modo si deciderà se la generazione dei dati è sufficiente per un calcolo finale della dosimetria, in tal caso gli aspetti farmacologici e dosimetrici possono essere omessi negli ultimi 6 pazienti, riducendo notevolmente il carico per questi pazienti (meno numero di scansioni, niente sangue e campionamento delle urine). Questa analisi rivelerà anche la finestra temporale ottimale per l'imaging PET/TC.

Dopo aver stabilito questi risultati di base, la seconda parte dello studio enfatizzerà la valutazione dei dati di imaging rispetto alle proprietà di targeting del radiofarmaco 68Ga-NeoBOMB1 specifico del recettore GRP (gastrina che rilascia peptide) come prova del principio di imaging molecolare. In questa fase saranno inclusi solo i pazienti con espressione del recettore GRPR confermata tramite immunoistochimica. Tuttavia, la sicurezza e la tollerabilità rimangono ancora obiettivi primari in questa parte dello studio.

Poiché non vi sono indicazioni precliniche che lo stato del recettore GRP della resistenza a TKI sia variabile, tutti gli obiettivi dovrebbero essere raggiunti, comprese le proprietà di targeting di 68Ga-NeoBOMB1 anche in pazienti non resistenti. Tuttavia, possono ancora esistere cambiamenti nell'espressione del recettore GRP sotto la pressione del trattamento. Pertanto in entrambe le fasi un minimo del 50% dei pazienti deve mostrare resistenza al trattamento con TKI, dove le opzioni terapeutiche sono estremamente limitate. Ciò consentirà di fornire dati in pazienti che molto probabilmente beneficeranno maggiormente di una migliore caratterizzazione del target e di approcci terapeutici mirati al GRPR.

Svolgimento dello studio:

Entro 28 giorni dalla valutazione positiva del paziente e dal consenso informato scritto, verrà eseguito lo studio di imaging. Durante lo studio, i pazienti saranno ricoverati a breve. Questi ricoveri pre-programmati a scopo di studio non saranno considerati eventi avversi (gravi). Il radiofarmaco verrà somministrato al paziente direttamente al sistema di imaging (PET-TC).

Nella prima fase dello studio, inclusi i primi sei pazienti, si otterranno una serie di scansioni dinamiche tra 0 e 45 minuti e immagini PET statiche di tutto il corpo a 1, 2 e 3-4 ore per determinare la farmacocinetica e le dosi assorbite da organi normali e alle lesioni tumorali. Saranno raccolti campioni di sangue prelevati in concomitanza al momento dell'imaging per stimare i tempi di permanenza nel sangue e per derivare la dose assorbita dal midollo osseo (max. 10 campioni durante il ricovero). L'urina sarà raccolta per determinare le dosi assorbite dalla parete vescicale e dai reni. Le regioni di interesse per organi critici e lesioni tumorali saranno disegnate utilizzando le immagini acquisite risultanti in curve tempo-attività con frazioni quantitative di attività somministrata. Saranno calcolati i tempi di permanenza della radioattività da questa analisi. Tutti i calcoli dosimetrici verranno eseguiti inserendo i tempi di residenza e le attività ematiche e urinarie in un programma software appropriato (OLINDA/EXAM).

La seconda fase è in linea di principio condotta allo stesso modo, se l'analisi ad interim restituisce dati sufficienti per la dosimetria e la farmacocinetica, le immagini PET saranno ridotte a 2 scansioni dell'intero corpo entro la finestra temporale ottimale e il prelievo di sangue e urina può essere omesso.