MITIGATE-NeoBOM: Studie k hodnocení 68Ga-NeoBOMB1 u pacientů s pokročilým GIST léčeným TKI pomocí PET/CT

Zdůvodnění designu:

Toto je monocentrická diagnostická studie fáze I/IIa. Vzhledem k velmi omezenému počtu pacientů a vzácnosti onemocnění byla studie navržena jako kombinace fáze I a IIa.

Hlavními cíli takové rané fáze klinické studie jsou bezpečnost a snášenlivost, farmakokinetika a (v případě radiofarmak) dozimetrické aspekty. U prvních 6 pacientů se studie zaměří na bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku. Proto budou zahrnuti jak TKI rezistentní, tak TKI citliví GIST pacienti. Vzhledem k tomu, že rezistentní pacienti jsou obvykle ve 2. nebo 3. linii léčby TKI náchylní k podstatným vedlejším účinkům a potenciálně trpí větším rozsahem onemocnění, návrh studie zahrnuje omezený počet nerezistentních pacientů s GIST, aby bylo možné řešit možné zkreslení týkající se snášenlivosti a profil vedlejších účinků 68Ga-NeoBOMB1.

Po 6 zařazených pacientech bude provedena předběžná analýza bezpečnostních a farmakokinetických dat včetně modelování PBPK a výpočtu dozimetrie. Tím se rozhodne, zda je generování dat dostatečné pro konečný výpočet dozimetrie, pokud ano, lze u posledních 6 pacientů vynechat farmakologické a dozimetrické aspekty, čímž se výrazně sníží zátěž pro tyto pacienty (menší počet skenů, žádná krev a odběr moči). Tato analýza také odhalí optimální časové okno pro PET/CT zobrazení.

Po stanovení těchto základních zjištění bude druhá část studie klást důraz na hodnocení zobrazovacích dat směrem k cílení vlastností radiofarmaka 68Ga-NeoBOMB1 specifického pro receptor GRP (gastrin releasing peptide) jako důkaz principu molekulárního zobrazování. V této fázi budou zahrnuti pouze pacienti s potvrzenou expresí receptoru GRPR prostřednictvím imunohistochemie. Nicméně bezpečnost a snášenlivost stále zůstávají primárními cíli této části studie.

Protože neexistují žádné předklinické náznaky, že by stav GRP receptoru rezistence TKI byl proměnlivý, měly by být splněny všechny cíle, včetně cílových vlastností 68Ga-NeoBOMB1 také u nerezistentních pacientů. Přesto mohou stále existovat změny v expresi GRP-receptoru pod tlakem léčby. Proto v obou fázích musí minimálně 50 % pacientů vykazovat rezistenci k léčbě TKI, kde jsou terapeutické možnosti extrémně omezené. To umožní poskytovat data u pacientů, kteří budou s největší pravděpodobností nejvíce těžit ze zlepšené charakterizace cíle a cílené terapie GRPR.

Průběh studia:

Do 28 dnů po pozitivním hodnocení pacienta a písemném informovaném souhlasu bude provedena zobrazovací studie. Během studie budou pacienti krátce hospitalizováni. Tyto předem plánované hospitalizace pro účely studie nebudou považovány za (závažné) nežádoucí příhody. Radiofarmakum bude pacientovi podáváno přímo na zobrazovacím systému (PET-CT).

V první fázi studie zahrnující prvních šest pacientů bude získána série dynamických skenů mezi 0 a 45 minutami a statické celotělové PET snímky po 1, 2 a 3-4 hodinách za účelem stanovení farmakokinetiky a absorbovaných dávek do normálních orgánů a k nádorovým lézím. Krevní vzorky odebrané současně v době zobrazování budou odebrány pro odhad doby setrvání v krvi a pro odvození absorbované dávky kostní dřeně (max. 10 vzorků během hospitalizace). Moč bude odebírána ke stanovení absorbovaných dávek stěnou močového měchýře a ledvinami. Oblasti zájmu pro kritické orgány a nádorové léze budou nakresleny pomocí získaných snímků, jejichž výsledkem budou křivky čas-aktivita s kvantitativními podíly podávané aktivity. Budou vypočteny doby zdržení radioaktivity z této analýzy. Všechny dozimetrické výpočty budou provedeny vložením doby zdržení, jakož i aktivit krve a moči do vhodného softwarového programu (OLInda/EXAM).

Druhá fáze probíhá v principu stejným způsobem, pokud průběžná analýza vrátí dostatek dat pro dozimetrii a farmakokinetiku, PET snímky se v optimálním časovém okně zredukují na 2 celotělové skeny a lze vynechat odběr krve a moči.