MITIGATE-NeoBOM: Badanie mające na celu ocenę 68Ga- NeoBOMB1 u pacjentów z zaawansowanym GIST leczonym TKI przy użyciu PET/CT

Uzasadnienie projektu:

Jest to monocentryczne badanie diagnostyczne fazy I/IIa. Ze względu na bardzo ograniczoną liczbę pacjentów i rzadki charakter choroby badanie zaprojektowano jako połączenie fazy I i IIa.

Głównymi celami takiego badania klinicznego wczesnej fazy są aspekty bezpieczeństwa i tolerancji, farmakokinetyki oraz (w przypadku radiofarmaceutyków) dozymetrii. W przypadku pierwszych 6 pacjentów badanie będzie koncentrować się na bezpieczeństwie, tolerancji i farmakokinetyce. Dlatego uwzględnieni zostaną zarówno pacjenci z GIST oporni na TKI, jak i wrażliwi na TKI. Ponieważ oporni pacjenci są zazwyczaj w drugiej lub trzeciej linii leczenia TKI podatni na poważne działania niepożądane i potencjalnie cierpią na większy zakres choroby, projekt badania obejmuje ograniczoną liczbę nieopornych pacjentów z GIST, aby uwzględnić możliwe błędy w zakresie tolerancji i profil skutków ubocznych 68Ga-NeoBOMB1.

Po uwzględnieniu 6 pacjentów zostanie przeprowadzona tymczasowa analiza bezpieczeństwa i danych farmakokinetycznych, w tym modelowanie PBPK i obliczenia dozymetryczne. W ten sposób zostanie podjęta decyzja, czy wygenerowane dane są wystarczające do ostatecznego obliczenia dozymetrii, jeśli tak, aspekty farmakologiczne i dozymetryczne można pominąć u ostatnich 6 pacjentów, znacznie zmniejszając obciążenie tych pacjentów (mniejsza liczba skanów, brak krwi i pobieranie moczu). Analiza ta ujawni również optymalne okno czasowe dla obrazowania PET/CT.

Po ustaleniu tych podstawowych ustaleń druga część badania położy nacisk na ocenę danych obrazowania pod kątem ukierunkowanych właściwości radiofarmaceutyku 68Ga-NeoBOMB1 specyficznego dla receptora GRP (peptyd uwalniający gastrynę) jako dowód zasady obrazowania molekularnego. W tej fazie zostaną uwzględnieni tylko pacjenci z potwierdzoną ekspresją receptora GRPR za pomocą immunohistochemii. Niemniej jednak bezpieczeństwo i tolerancja nadal pozostają głównymi celami w tej części badania.

Ponieważ nie ma przedklinicznych wskazań, że stan receptora GRP w przypadku oporności na TKI jest zmienny, wszystkie cele powinny zostać spełnione, w tym właściwości celowania 68Ga-NeoBOMB1 również u pacjentów nieopornych. Niemniej jednak zmiany w ekspresji receptora GRP pod presją leczenia mogą nadal występować. Dlatego w obu fazach minimum 50% pacjentów musi wykazywać oporność na leczenie TKI, gdzie możliwości terapeutyczne są bardzo ograniczone. Umożliwi to dostarczenie danych dotyczących pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą największe korzyści z ulepszonej charakterystyki docelowej i metod terapii ukierunkowanej na GRPR.

Przebieg badania:

W ciągu 28 dni od pozytywnej oceny pacjenta i pisemnej świadomej zgody zostanie wykonane badanie obrazowe. Podczas badania pacjenci będą krótko hospitalizowani. Te zaplanowane wcześniej hospitalizacje w celach badawczych nie będą uważane za (poważne) zdarzenia niepożądane. Radiofarmaceutyk zostanie podany pacjentowi bezpośrednio przy systemie obrazowania (PET-CT).

W pierwszej fazie badania obejmującej pierwszych sześciu pacjentów uzyskana zostanie seria dynamicznych skanów trwających od 0 do 45 minut oraz statycznych obrazów PET całego ciała po 1, 2 i 3-4 godzinach w celu określenia farmakokinetyki i dawek pochłoniętych przez zdrowe narządy i do zmian nowotworowych. Próbki krwi pobierane jednocześnie w czasie obrazowania będą pobierane w celu oszacowania czasu przebywania we krwi i określenia dawki pochłoniętej przez szpik kostny (maks. 10 próbek podczas hospitalizacji). Zostanie pobrany mocz w celu określenia dawki pochłoniętej przez ścianę pęcherza i nerki. Obszary zainteresowania dla narządów krytycznych i zmian nowotworowych zostaną narysowane przy użyciu uzyskanych obrazów, co da w wyniku krzywe czas-aktywność z ilościowymi ułamkami podanej aktywności. Z tej analizy zostaną obliczone czasy przebywania radioaktywności. Wszystkie obliczenia dozymetryczne zostaną wykonane poprzez wprowadzenie czasów przebywania oraz aktywności krwi i moczu do odpowiedniego programu komputerowego (OLINDA/EXAM).

Druga faza jest zasadniczo przeprowadzana w ten sam sposób, jeśli analiza tymczasowa dostarczy wystarczających danych do dozymetrii i farmakokinetyki, obrazy PET zostaną zredukowane do 2 skanów całego ciała w optymalnym oknie czasowym i można pominąć pobieranie krwi i moczu.