MITIGATE-NeoBOM: исследование по оценке 68Ga-NeoBOMB1 у пациентов с расширенными ГИСО, получающими лечение ИТК, с использованием ПЭТ/КТ

Обоснование дизайна:

Это моноцентрическое диагностическое исследование фазы I/IIa. Из-за очень ограниченного числа пациентов и редкого характера заболевания исследование было спланировано как сочетание фаз I и IIa.

Основными целями таких ранних фаз клинических испытаний являются аспекты безопасности и переносимости, фармакокинетики и (в случае радиофармпрепаратов) дозиметрии. Для первых 6 пациентов основное внимание в исследовании будет уделяться безопасности, переносимости и фармакокинетике. Таким образом, будут включены как резистентные к ИТК, так и чувствительные к ИТК пациенты с ГИСО. Поскольку резистентные пациенты, как правило, получающие терапию ИТК 2-й или 3-й линии, склонны к значительным побочным эффектам и потенциально страдают от более выраженного заболевания, дизайн исследования включает ограниченное число нерезистентных пациентов с ГИСО, чтобы устранить возможную предвзятость в отношении переносимости и профиль побочных эффектов 68Ga-NeoBOMB1.

После включения 6 пациентов будет проведен промежуточный анализ безопасности и фармакокинетических данных, включая моделирование PBPK и расчет дозиметрии. Таким образом будет решено, достаточно ли генерирования данных для окончательного расчета дозиметрии, можно ли опустить фармакологические и дозиметрические аспекты у последних 6 пациентов, что значительно снизит нагрузку на этих пациентов (меньшее количество сканирований, отсутствие крови и забор мочи). Этот анализ также покажет оптимальное временное окно для визуализации ПЭТ/КТ.

После установления этих исходных результатов во второй части исследования будет сделан акцент на оценке данных визуализации в отношении нацеливания на свойства радиофармацевтического препарата 68Ga-NeoBOMB1, специфичного для рецептора GRP (гастрин-высвобождающий пептид), в качестве доказательства принципа молекулярной визуализации. На этом этапе будут включены только пациенты с подтвержденной экспрессией рецептора GRPR с помощью иммуногистохимии. Тем не менее, безопасность и переносимость по-прежнему остаются основными задачами в этой части исследования.

Поскольку нет доклинических указаний на то, что статус рецептора GRP при резистентности к TKI изменчив, все цели должны быть достигнуты, включая свойства нацеливания 68Ga-NeoBOMB1 также у нерезистентных пациентов. Тем не менее, изменения в экспрессии GRP-рецепторов под давлением лечения могут все еще существовать. Таким образом, в обеих фазах минимум 50% пациентов должны демонстрировать резистентность к лечению ИТК, при этом терапевтические возможности крайне ограничены. Это позволит предоставить данные о пациентах, которые, скорее всего, больше всего выиграют от улучшенной целевой характеристики и подходов к терапии, направленной на GRPR.

Проведение исследования:

В течение 28 дней после положительной оценки пациента и письменного информированного согласия будет проведено визуализирующее исследование. Во время исследования пациенты будут вскоре госпитализированы. Эти заранее запланированные госпитализации в целях исследования не будут считаться (серьезными) нежелательными явлениями. Радиофармацевтический препарат будет вводиться пациенту непосредственно в системе визуализации (ПЭТ-КТ).

На первом этапе исследования, включающем первых шесть пациентов, будет получена серия динамических сканирований между 0 и 45 минутами и статические ПЭТ-изображения всего тела через 1, 2 и 3-4 часа для определения фармакокинетики и поглощенных доз в нормальных органах и к опухолевым поражениям. Образцы крови, взятые одновременно во время визуализации, будут собираться для оценки времени пребывания в крови и определения дозы, поглощенной костным мозгом (макс. 10 образцов во время госпитализации). Моча будет собираться для определения доз, поглощенных стенкой мочевого пузыря и почками. Области интереса для критических органов и опухолевых поражений будут нарисованы с использованием полученных изображений, в результате чего будут построены кривые время-активность с количественными долями введенной активности. По результатам этого анализа будет рассчитано время пребывания радиоактивности. Все дозиметрические расчеты будут выполняться путем ввода времени пребывания, а также активности крови и мочи в соответствующую программу (OLINDA/EXAM).

Второй этап в принципе проводится таким же образом, если промежуточный анализ дает достаточно данных для дозиметрии и фармакокинетики, ПЭТ-изображения будут сокращены до 2 сканирований всего тела в оптимальном временном окне, а забор крови и мочи можно не брать.