MITIGATE-NeoBOM: En studie for å evaluere 68Ga-NeoBOMB1 hos pasienter med avansert TKI-behandlet GIST ved bruk av PET/CT

Begrunnelse for designet:

Dette er en monosentrisk diagnostisk fase I/IIa-studie. På grunn av det svært begrensede antallet pasienter og sykdommens sjeldne natur ble studien designet som en kombinasjon av fase I og IIa.

Hovedmålene for en slik tidlig fase klinisk studie er sikkerhet og tolerabilitet, farmakokinetikk og (når det gjelder radiofarmasøytika) dosimetriaspekter. For de første 6 pasientene vil fokuset i studien være på sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk. Derfor vil både TKI-resistente og TKI-sensitive GIST-pasienter inkluderes. Siden resistente pasienter typisk er i 2. eller 3. linjes TKI-behandling utsatt for betydelige bivirkninger og potensielt lider av et større omfang av sykdom, inkluderer studiedesignet et begrenset antall ikke-resistente GIST-pasienter for å adressere en mulig skjevhet angående tolerabilitet og bivirkningsprofilen til 68Ga-NeoBOMB1.

Etter 6 inkluderte pasienter vil det bli utført en interimsanalyse av sikkerhets- og farmakokinetiske data inkludert PBPK-modellering og dosimetriberegning. Derved vil det avgjøres om datagenereringen er tilstrekkelig for en endelig beregning av dosimetri, i så fall kan farmakologiske og dosimetriske aspekter utelates hos de siste 6 pasientene, noe som reduserer belastningen for disse pasientene betraktelig (mindre antall skanninger, ingen blod og urinprøve). Denne analysen vil også avsløre det optimale tidsvinduet for PET/CT-avbildning.

Etter etableringen av disse grunnlinjefunnene vil den andre delen av studien legge vekt på vurderingen av bildedata mot målrettingsegenskapene til det GRP(gastrinfrigjørende peptid)-reseptorspesifikke radiofarmasøytiske 68Ga-NeoBOMB1 som bevis på prinsippet om molekylær avbildning. I denne fasen vil kun pasienter med bekreftet GRPR-reseptoruttrykk via immunhistokjemi bli inkludert. Ikke desto mindre er sikkerhet og tolerabilitet fortsatt et hovedmål i denne delen av studien.

Siden det ikke er noen prekliniske indikasjoner på at GRP-reseptorstatusen til TKI-resistens er variabel, bør alle mål oppfylles, inkludert målrettingsegenskapene til 68Ga-NeoBOMB1 også hos ikke-resistente pasienter. Ikke desto mindre kan endringer i GRP-reseptoruttrykk under behandlingstrykk fortsatt eksistere. Derfor må minimum 50 % av pasientene i begge fasene vise motstand mot TKI-behandling, hvor terapeutiske muligheter er ekstremt begrensede. Dette vil tillate å gi data til pasienter som mest sannsynlig vil ha mest nytte av en forbedret målkarakterisering og GRPR-målrettingsterapitilnærminger.

Studieoppførsel:

Innen 28 dager etter pasientens positive evaluering og skriftlige informerte samtykke, vil avbildningsstudien bli utført. I løpet av studien vil pasienter om kort tid bli innlagt på sykehus. Disse forhåndsplanlagte sykehusinnleggelsene for studieformål vil ikke bli vurdert som (alvorlige) uønskede hendelser. Radiofarmakaet vil bli administrert til pasienten direkte ved bildebehandlingssystemet (PET-CT).

I den første fasen av forsøket inkludert de første seks pasientene vil en serie dynamiske skanninger mellom 0 og 45 minutter og statiske PET-bilder av hele kroppen ved 1, 2 og 3-4 timer bli tatt for å bestemme farmakokinetikk og absorberte doser til normale organer og til tumorøse lesjoner. Blodprøver tatt samtidig på bildediagnostikktidspunktet vil bli samlet inn for å estimere oppholdstider i blod og for å beregne den absorberte dosen av benmargen (maks. 10 prøver under innleggelsen). Urin vil bli samlet for å bestemme blæreveggen og nyreabsorberte doser. Regioner av interesse for kritiske organer og tumorlesjoner vil bli tegnet ved å bruke de ervervede bildene som resulterer i tids-aktivitetskurver med kvantitative fraksjoner av administrert aktivitet. Oppholdstider for radioaktivitet fra denne analysen vil bli beregnet. Alle dosimetriske beregninger vil bli utført ved å mate oppholdstidene samt blod- og urinaktiviteter inn i et passende program (OLINDA/EXAM).

Andre fase gjennomføres i prinsippet på samme måte, dersom interimanalyse gir tilstrekkelig data for dosimetri og farmakokinetikk, vil PET-bilder reduseres til 2 helkroppsskanninger innenfor det optimale tidsvinduet og blod- og urinprøvetaking kan utelates.