MITIGATE-NeoBOM: En undersøgelse til evaluering af 68Ga-NeoBOMB1 hos patienter med avanceret TKI-behandlet GIST ved hjælp af PET/CT

Begrundelse for designet:

Dette er et monocentrisk diagnostisk fase I/IIa-studie. På grund af det meget begrænsede antal patienter og sygdommens sjældne natur blev undersøgelsen designet som en kombination af fase I og IIa.

Hovedformålene med et sådant tidligt klinisk forsøg er sikkerhed og tolerabilitet, farmakokinetik og (i tilfælde af radiofarmaceutiske midler) dosimetri aspekter. For de første 6 patienter vil fokus i undersøgelsen være på sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik. Derfor vil både TKI-resistente og TKI-sensitive GIST-patienter blive inkluderet. Da resistente patienter typisk er i 2. eller 3. linjes TKI-behandling tilbøjelige til betydelige bivirkninger og potentielt lider af et større omfang af sygdom, omfatter undersøgelsesdesignet et begrænset antal ikke-resistente GIST-patienter for at imødegå en mulig bias med hensyn til tolerabilitet og bivirkningsprofil af 68Ga-NeoBOMB1.

Efter 6 inkluderede patienter vil der blive udført en interimsanalyse af sikkerheds- og farmakokinetiske data inklusive PBPK-modellering og dosimetriberegning. Derved vil det blive afgjort, om datagenereringen er tilstrækkelig til en endelig beregning af dosimetri, hvis så farmakologiske og dosimetriske aspekter kan udelades hos de sidste 6 patienter, hvilket reducerer belastningen for disse patienter betragteligt (mindre antal scanninger, ingen blod og urinprøve). Denne analyse vil også afsløre det optimale tidsvindue for PET/CT-billeddannelse.

Efter etableringen af ​​disse baseline fund, vil anden del af undersøgelsen understrege vurderingen af ​​billeddannelsesdata mod målretningsegenskaber af det GRP(gastrinfrigivende peptid)-receptor-specifikke radiofarmaceutiske 68Ga-NeoBOMB1 som bevis på det molekylære billeddannelsesprincip. I denne fase vil kun patienter med bekræftet GRPR-receptorekspression via immunhistokemi blive inkluderet. Ikke desto mindre er sikkerhed og tolerabilitet stadig et primært mål i denne del af undersøgelsen.

Da der ikke er nogen prækliniske indikationer på, at GRP-receptorstatus for TKI-resistens er variabel, bør alle mål opfyldes, herunder målretningsegenskaber af 68Ga-NeoBOMB1 også hos ikke-resistente patienter. Ikke desto mindre kan ændringer i GRP-receptorekspression under behandlingstryk stadig eksistere. Derfor skal minimum 50 % af patienterne i begge faser vise resistens over for TKI-behandling, hvor den terapeutiske mulighed er yderst begrænset. Dette vil gøre det muligt at levere data til patienter, som højst sandsynligt vil drage størst fordel af en forbedret målkarakterisering og GRPR-målretningsterapitilgange.

Studiegennemførelse:

Inden for 28 dage efter patientens positive evaluering og skriftlige informerede samtykke vil billeddiagnostisk undersøgelse blive udført. I løbet af undersøgelsen vil patienterne blive indlagt om kort tid. Disse forud planlagte indlæggelser til undersøgelsesformål vil ikke blive betragtet som (alvorlige) bivirkninger. Det radioaktive lægemiddel vil blive administreret til patienten direkte ved billeddannelsessystemet (PET-CT).

I den første fase af forsøget, inklusive de første seks patienter, vil en række dynamiske scanninger mellem 0 og 45 minutter og statiske PET-billeder af hele kroppen blive opnået ved 1, 2 og 3-4 timer for at bestemme farmakokinetik og absorberede doser til normale organer og til tumorlæsioner. Blodprøver udtaget samtidigt på billeddannelsestidspunktet vil blive indsamlet for at estimere opholdstider i blod og for at udlede den knoglemarvsabsorberede dosis (max. 10 prøver under indlæggelsen). Urin vil blive opsamlet for at bestemme blærevæggen og nyreabsorberede doser. Regioner af interesse for kritiske organer og tumorlæsioner vil blive tegnet ved hjælp af de erhvervede billeder, hvilket resulterer i tids-aktivitetskurver med kvantitative fraktioner af administreret aktivitet. Opholdstider for radioaktivitet ud fra denne analyse vil blive beregnet. Alle dosimetriske beregninger vil blive udført ved at fodre opholdstiderne samt blod- og urinaktiviteter i et passende softwareprogram (OLINDA/EXAM).

Anden fase udføres i princippet på samme måde, hvis interimanalyse returnerer tilstrækkelige data til dosimetri og farmakokinetik, vil PET-billeder blive reduceret til 2 helkropsscanninger inden for det optimale tidsvindue, og blod- og urinprøvetagning kan udelades.