MITIGATE-NeoBOM: um estudo para avaliar 68Ga-NeoBOMB1 em pacientes com GIST avançado tratado com TKI usando PET/CT

Razão do projeto:

Este é um estudo diagnóstico monocêntrico de Fase I/IIa. Devido ao número muito limitado de pacientes e à natureza rara da doença, o estudo foi planejado como uma combinação das fases I e IIa.

Os principais objetivos desse ensaio clínico de fase inicial são aspectos de segurança e tolerabilidade, farmacocinética e (no caso de radiofármacos) de dosimetria. Para os primeiros 6 pacientes, o foco do estudo será segurança, tolerabilidade e farmacocinética. Portanto, pacientes com GIST resistentes e sensíveis a TKI serão incluídos. Como os pacientes resistentes geralmente estão em tratamento com TKI de 2ª ou 3ª linha propensos a efeitos colaterais substanciais e potencialmente sofrem de uma extensão maior da doença, o desenho do estudo inclui um número limitado de pacientes com GIST não resistentes para abordar um possível viés em relação à tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais de 68Ga-NeoBOMB1.

Após a inclusão de 6 pacientes, será realizada uma análise interina dos dados de segurança e farmacocinética, incluindo modelagem de PBPK e cálculo de dosimetria. Assim, será decidido se a geração de dados é suficiente para um cálculo final da dosimetria, se assim os aspectos farmacológicos e dosimétricos podem ser omitidos nos últimos 6 pacientes, reduzindo consideravelmente a carga para esses pacientes (menor número de exames, sem sangue e amostragem de urina). Essa análise também revelará a janela de tempo ideal para imagens de PET/CT.

Após o estabelecimento dessas descobertas básicas, a segunda parte do estudo enfatizará a avaliação dos dados de imagem para direcionar as propriedades do radiofármaco específico do receptor GRP (peptídeo liberador de gastrina) 68Ga-NeoBOMB1 como prova do princípio da imagem molecular. Nesta fase serão incluídos apenas os pacientes com expressão confirmada do receptor GRPR via Imuno-histoquímica. No entanto, segurança e tolerabilidade ainda permanecem como objetivos primários nesta parte do estudo.

Como não há indicações pré-clínicas de que o status do receptor GRP de resistência a TKI seja variável, todos os objetivos devem ser alcançados, incluindo propriedades de direcionamento de 68Ga-NeoBOMB1 também em pacientes não resistentes. No entanto, ainda podem existir alterações na expressão do receptor de GRP sob pressão de tratamento. Portanto, em ambas as fases, no mínimo 50% dos pacientes devem apresentar resistência ao tratamento com TKI, onde as opções terapêuticas são extremamente limitadas. Isso permitirá fornecer dados em pacientes que provavelmente se beneficiarão mais de uma caracterização de alvo aprimorada e abordagens de terapia de direcionamento de GRPR.

Conduta do estudo:

Dentro de 28 dias após a avaliação positiva do paciente e consentimento informado por escrito, o estudo de imagem será realizado. Durante o estudo, os pacientes serão hospitalizados em breve. Essas hospitalizações pré-planejadas para fins de estudo não serão consideradas eventos adversos (graves). O radiofármaco será administrado ao paciente diretamente no sistema de imagem (PET-CT).

Na primeira fase do estudo, incluindo os primeiros seis pacientes, uma série de varreduras dinâmicas entre 0 e 45 min e imagens PET estáticas de corpo inteiro em 1, 2 e 3-4h serão obtidas para determinar a farmacocinética e as doses absorvidas em órgãos normais e a lesões tumorais. Amostras de sangue colhidas concomitantemente no momento da imagem serão coletadas para estimar os tempos de residência no sangue e derivar a dose absorvida pela medula óssea (máx. 10 amostras durante a internação). A urina será coletada para determinar a parede da bexiga e as doses absorvidas pelos rins. Regiões de interesse para órgãos críticos e lesões tumorais serão desenhadas usando as imagens adquiridas, resultando em curvas tempo-atividade com frações quantitativas da atividade administrada. Os tempos de residência da radioatividade desta análise serão calculados. Todos os cálculos dosimétricos serão realizados alimentando os tempos de residência, bem como as atividades de sangue e urina em um programa de software apropriado (OLINDA/EXAM).

A segunda fase é, em princípio, conduzida da mesma maneira, se a análise intermediária retornar dados suficientes para dosimetria e farmacocinética, as imagens PET serão reduzidas para 2 varreduras de corpo inteiro dentro da janela de tempo ideal e a amostragem de sangue e urina pode ser omitida.