MITIGATE-NeoBOM: En studie för att utvärdera 68Ga-NeoBOMB1 hos patienter med avancerad TKI-behandlad GIST med PET/CT

Motiv för designen:

Detta är en monocentrisk diagnostisk fas I/IIa-studie. På grund av det mycket begränsade antalet patienter och sjukdomens sällsynta natur utformades studien som en kombination av fas I och IIa.

Huvudsyftet med en sådan klinisk prövning i tidig fas är säkerhet och tolerabilitet, farmakokinetik och (när det gäller radiofarmaka) dosimetriaspekter. För de första 6 patienterna kommer fokus i studien att ligga på säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik. Därför kommer både TKI-resistenta och TKI-känsliga GIST-patienter att inkluderas. Eftersom resistenta patienter vanligtvis är i 2:a eller 3:e linjens TKI-behandling benägna att få betydande biverkningar och potentiellt lider av en större omfattning av sjukdomar, inkluderar studiedesignen ett begränsat antal icke-resistenta GIST-patienter för att ta itu med en eventuell bias avseende tolerabilitet och biverkningsprofil för 68Ga-NeoBOMB1.

Efter 6 inkluderade patienter kommer en interimsanalys av säkerhets- och farmakokinetiska data inklusive PBPK-modellering och dosimetriberäkning att utföras. Därmed kommer det att avgöras om datagenereringen är tillräcklig för en slutlig beräkning av dosimetri, i så fall kan farmakologiska och dosimetriska aspekter utelämnas hos de senaste 6 patienterna, vilket minskar bördan för dessa patienter avsevärt (färre antal skanningar, inget blod och urinprov). Denna analys kommer också att avslöja det optimala tidsfönstret för PET/CT-avbildning.

Efter fastställandet av dessa baslinjefynd, kommer den andra delen av studien att betona bedömningen av avbildningsdata mot inriktningsegenskaper hos det GRP(gastrinfrisättande peptid)-receptorspecifika radiofarmaceutika 68Ga-NeoBOMB1 som bevis på den molekylära avbildningsprincipen. I denna fas kommer endast patienter med bekräftat uttryck av GRPR-receptorer via immunhistokemi att inkluderas. Ändå är säkerhet och tolerabilitet fortfarande ett primärt mål i denna del av studien.

Eftersom det inte finns några prekliniska indikationer på att GRP-receptorstatusen för TKI-resistens är varierande, bör alla mål uppfyllas inklusive inriktningsegenskaper hos 68Ga-NeoBOMB1 även hos icke-resistenta patienter. Ändå kan förändringar i GRP-receptoruttryck under behandlingstryck fortfarande existera. Därför måste minst 50 % av patienterna i båda faserna visa resistens mot TKI-behandling, där terapeutiska valmöjligheter är extremt begränsade. Detta kommer att göra det möjligt att tillhandahålla data till patienter som sannolikt kommer att ha störst nytta av en förbättrad målkarakterisering och GRPR-inriktningsterapi.

Studieuppförande:

Inom 28 dagar efter patientens positiva utvärdering och skriftliga informerade samtycke kommer avbildningsstudien att utföras. Under studien kommer patienterna att läggas in på sjukhus inom kort. Dessa förplanerade sjukhusinläggningar i studiesyfte kommer inte att betraktas som (allvarliga) biverkningar. Radiofarmaceutiken kommer att administreras till patienten direkt vid bildbehandlingssystemet (PET-CT).

I den första fasen av studien, inklusive de första sex patienterna, kommer en serie dynamiska skanningar mellan 0 och 45 minuter och statiska PET-bilder av hela kroppen att erhållas vid 1, 2 och 3-4 timmar för att bestämma farmakokinetiken och absorberade doser till normala organ och till tumörskador. Blodprover som tas samtidigt vid tidpunkten för bildtagning kommer att samlas in för att uppskatta uppehållstider i blod och för att beräkna den benmärgsabsorberade dosen (max. 10 prover under sjukhusvistelsen). Urin kommer att samlas in för att bestämma de doser som absorberas av urinblåsan och njurarna. Regioner av intresse för kritiska organ och tumörlesioner kommer att ritas med hjälp av de förvärvade bilderna, vilket resulterar i tidsaktivitetskurvor med kvantitativa fraktioner av administrerad aktivitet. Uppehållstider för radioaktivitet från denna analys kommer att beräknas. Alla dosimetriska beräkningar kommer att utföras genom att mata in uppehållstiderna samt blod- och urinaktiviteter i ett lämpligt program (OLINDA/EXAM).

Den andra fasen genomförs i princip på samma sätt, om interimsanalys ger tillräckligt med data för dosimetri och farmakokinetik kommer PET-bilder att reduceras till 2 helkroppsskanningar inom det optimala tidsfönstret och blod- och urinprover kan utelämnas.