MITIGATE-NeoBOM: Eine Studie zur Bewertung von 68Ga-NeoBOMB1 bei Patienten mit fortgeschrittenem TKI-behandeltem GIST unter Verwendung von PET/CT

Begründung des Designs:

Dies ist eine monozentrische diagnostische Phase-I/IIa-Studie. Aufgrund der sehr begrenzten Patientenzahl und der Seltenheit der Erkrankung wurde die Studie als Kombination der Phasen I und IIa konzipiert.

Die Hauptziele einer solchen klinischen Studie in der frühen Phase sind Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik und (im Fall von Radiopharmaka) dosimetrische Aspekte. Bei den ersten 6 Patienten liegt der Fokus der Studie auf Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik. Daher werden sowohl TKI-resistente als auch TKI-sensitive GIST-Patienten eingeschlossen. Da resistente Patienten in der Zweit- oder Drittlinien-TKI-Behandlung typischerweise zu erheblichen Nebenwirkungen neigen und potenziell unter einem größeren Krankheitsausmaß leiden, schließt das Studiendesign eine begrenzte Anzahl nicht-resistenter GIST-Patienten ein, um eine mögliche Verzerrung hinsichtlich der Verträglichkeit zu berücksichtigen und Nebenwirkungsprofil von 68Ga-NeoBOMB1.

Nach 6 eingeschlossenen Patienten wird eine Zwischenanalyse der Sicherheits- und pharmakokinetischen Daten einschließlich PBPK-Modellierung und Dosimetrieberechnung durchgeführt. Dabei wird entschieden, ob die Datengenerierung für eine endgültige Berechnung der Dosimetrie ausreicht, wenn ja, bei den letzten 6 Patienten auf pharmakologische und dosimetrische Aspekte verzichtet werden kann, was die Belastung für diese Patienten erheblich reduziert (weniger Scans, kein Blut und Urinproben). Diese Analyse wird auch das optimale Zeitfenster für die PET/CT-Bildgebung aufzeigen.

Nach der Etablierung dieser Basisergebnisse wird der zweite Teil der Studie die Bewertung von Bildgebungsdaten in Bezug auf die Targeting-Eigenschaften des GRP(Gastrin-Releasing-Peptid)-Rezeptor-spezifischen Radiopharmakons 68Ga-NeoBOMB1 als Beweis für das Prinzip der molekularen Bildgebung hervorheben. In diese Phase werden nur Patienten mit bestätigter GRPR-Rezeptorexpression durch Immunhistochemie eingeschlossen. Nichtsdestotrotz bleiben Sicherheit und Verträglichkeit weiterhin primäre Ziele in diesem Teil der Studie.

Da es keine präklinischen Hinweise darauf gibt, dass der GRP-Rezeptorstatus der TKI-Resistenz variabel ist, sollten alle Ziele erreicht werden, einschließlich der zielgerichteten Eigenschaften von 68Ga-NeoBOMB1 auch bei nicht resistenten Patienten. Dennoch können Veränderungen der GRP-Rezeptor-Expression unter Behandlungsdruck bestehen bleiben. Daher müssen in beiden Phasen mindestens 50 % der Patienten eine Resistenz gegen die TKI-Behandlung zeigen, wobei die therapeutischen Möglichkeiten äußerst begrenzt sind. Dies ermöglicht die Bereitstellung von Daten bei Patienten, die höchstwahrscheinlich am meisten von einer verbesserten Target-Charakterisierung und GRPR-Targeting-Therapieansätzen profitieren werden.

Studiendurchführung:

Innerhalb von 28 Tagen nach positiver Bewertung und schriftlicher Einverständniserklärung des Patienten wird die Bildgebungsstudie durchgeführt. Während der Studie werden die Patienten kurz ins Krankenhaus eingeliefert. Diese vorgeplanten Krankenhausaufenthalte zu Studienzwecken werden nicht als (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse betrachtet. Das Radiopharmakon wird dem Patienten direkt am Bildgebungssystem (PET-CT) verabreicht.

In der ersten Phase der Studie, die die ersten sechs Patienten umfasst, werden eine Reihe dynamischer Scans zwischen 0 und 45 Minuten und statische Ganzkörper-PET-Bilder bei 1, 2 und 3-4 Stunden erhalten, um die Pharmakokinetik und absorbierte Dosen an normalen Organen und zu bestimmen zu tumorösen Läsionen. Begleitend zum Zeitpunkt der Bildgebung entnommene Blutproben werden gesammelt, um die Verweilzeiten im Blut abzuschätzen und die vom Knochenmark absorbierte Dosis abzuleiten (max. 10 Proben während des Krankenhausaufenthalts). Urin wird gesammelt, um die von der Blasenwand und den Nieren absorbierten Dosen zu bestimmen. Unter Verwendung der erfassten Bilder werden interessierende Regionen für kritische Organe und Tumorläsionen gezeichnet, was zu Zeit-Aktivitäts-Kurven mit quantitativen Anteilen der verabreichten Aktivität führt. Verweilzeiten der Radioaktivität aus dieser Analyse werden berechnet. Alle dosimetrischen Berechnungen werden durchgeführt, indem die Verweilzeiten sowie die Blut- und Urinaktivitäten in ein geeignetes Softwareprogramm (OLINDA/EXAM) eingegeben werden.

Die zweite Phase wird im Prinzip genauso durchgeführt, wenn die Zwischenanalyse genügend Daten für Dosimetrie und Pharmakokinetik liefert, werden die PET-Aufnahmen innerhalb des optimalen Zeitfensters auf 2 Ganzkörperscans reduziert und die Blut- und Urinentnahme kann entfallen.