MITIGATE-NeoBOM: un estudio para evaluar 68Ga-NeoBOMB1 en pacientes con GIST avanzados tratados con TKI mediante PET/CT

Justificación del diseño:

Este es un estudio diagnóstico monocéntrico de Fase I/IIa. Debido al número muy limitado de pacientes ya la naturaleza rara de la enfermedad, el estudio se diseñó como una combinación de las fases I y IIa.

Los principales objetivos de un ensayo clínico de fase temprana son la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética y (en el caso de los radiofármacos) los aspectos dosimétricos. Para los primeros 6 pacientes, el enfoque del estudio estará en la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética. Por lo tanto, se incluirán tanto pacientes con GIST resistentes a TKI como sensibles a TKI. Dado que los pacientes resistentes suelen estar en tratamiento de TKI de segunda o tercera línea propensos a efectos secundarios sustanciales y potencialmente sufren una mayor extensión de la enfermedad, el diseño del estudio incluye un número limitado de pacientes con GIST no resistentes para abordar un posible sesgo con respecto a la tolerabilidad y perfil de efectos secundarios de 68Ga-NeoBOMB1.

Después de 6 pacientes incluidos, se realizará un análisis intermedio de los datos farmacocinéticos y de seguridad, incluido el modelado de PBPK y el cálculo de la dosimetría. De este modo se decidirá si la generación de datos es suficiente para un cálculo final de dosimetría, si es así se pueden omitir los aspectos farmacológicos y dosimétricos en los últimos 6 pacientes, reduciendo considerablemente la carga para estos pacientes (menor número de escaneos, sin sangre y muestreo de orina). Este análisis también revelará la ventana de tiempo óptima para la obtención de imágenes PET/CT.

Después del establecimiento de estos hallazgos de referencia, la segunda parte del estudio enfatizará la evaluación de los datos de imágenes para orientar las propiedades del radiofármaco específico del receptor GRP (péptido liberador de gastrina) 68Ga-NeoBOMB1 como prueba del principio de imagen molecular. En esta fase solo se incluirán pacientes con expresión confirmada del receptor GRPR por inmunohistoquímica. No obstante, la seguridad y la tolerabilidad siguen siendo objetivos principales en esta parte del estudio.

Dado que no hay indicaciones preclínicas de que el estado del receptor de GRP de la resistencia a TKI sea variable, se deben cumplir todos los objetivos, incluidas las propiedades de 68Ga-NeoBOMB1 como objetivo, también en pacientes no resistentes. No obstante, aún pueden existir cambios en la expresión del receptor de GRP bajo la presión del tratamiento. Por tanto en ambas fases un mínimo del 50% de los pacientes tienen que mostrar resistencia al tratamiento con TKI, donde las opciones terapéuticas son extremadamente limitadas. Esto permitirá proporcionar datos en pacientes que probablemente se beneficiarán más de una mejor caracterización de objetivos y enfoques de terapia de orientación GRPR.

Conducta del estudio:

Dentro de los 28 días posteriores a la evaluación positiva del paciente y el consentimiento informado por escrito, se realizará el estudio de imagen. Durante el estudio, los pacientes serán hospitalizados en breve. Estas hospitalizaciones planificadas previamente para fines del estudio no se considerarán eventos adversos (graves). El radiofármaco se administrará al paciente directamente en el sistema de imagen (PET-CT).

En la primera fase del ensayo, que incluye a los primeros seis pacientes, se obtendrá una serie de exploraciones dinámicas entre 0 y 45 min e imágenes PET estáticas de cuerpo entero a 1, 2 y 3-4 h para determinar la farmacocinética y las dosis absorbidas en órganos normales y a las lesiones tumorales. Se recolectarán muestras de sangre extraídas simultáneamente en el momento de la obtención de imágenes para estimar los tiempos de residencia en la sangre y derivar la dosis absorbida en la médula ósea (máx. 10 muestras durante la hospitalización). Se recolectará orina para determinar la pared de la vejiga y las dosis absorbidas por los riñones. Las regiones de interés para órganos críticos y lesiones tumorales se dibujarán utilizando las imágenes adquiridas, lo que dará como resultado curvas de tiempo-actividad con fracciones cuantitativas de actividad administrada. Se calcularán los tiempos de residencia de la radiactividad de este análisis. Todos los cálculos dosimétricos se realizarán ingresando los tiempos de residencia, así como las actividades de sangre y orina en un programa de software apropiado (OLINDA/EXAM).

En principio, la segunda fase se lleva a cabo de la misma manera, si el análisis intermedio arroja datos suficientes para la dosimetría y la farmacocinética, las imágenes de PET se reducirán a 2 escaneos de cuerpo completo dentro de la ventana de tiempo óptima y se puede omitir el muestreo de sangre y orina.