Malarialääkkeiden herkkyystesti tartunnan saaneiden potilaiden tehokkaaseen hoitoon Saharan eteläpuolisessa Afrikassa

Malarian ilmaantuvuus on lisääntynyt 2-3-kertaiseksi viimeisten neljän vuosikymmenen aikana, ja lähes puolet maailman väestöstä asuu nyt malarian endeemisillä alueilla: Aasiassa, Afrikassa ja Etelä-Amerikassa. Maailmanlaajuisesti raportoitu vuosittain 300–500 kliinistä malariatapausta ja kuolleisuutta 1–2 miljoonaan, joista 90 prosenttia tapahtuu Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Kamerunissa malaria on edelleen yleisin kansanterveysongelma: yli miljoona viisisataa tapausta ja kolmetuhattasadakuusikymmentäkaksi kuolemaa terveydenhuoltolaitoksissa vuodessa. Itse asiassa 45–50 % konsultaatioista, 23 % sairaalahoidoista ja 35 % alle 5-vuotiaiden lasten kuolemista johtuu malariasta. Malarian varhainen diagnoosi ja hoito ovat edelleen hyväksyttävin strategia malarian torjuntaan. Kuolleisuus kasvaa ja lähestyy kolmea miljoonaa malariakuolemaa joka vuosi, suurelta osin lisääntyneen malarialääkkeiden vastustuskyvyn vuoksi. P. falciparum -resistenssin ilmaantuminen ja leviäminen tavanomaisille monoterapioille, kuten klorokiinille (CQ), amodiakiinille (AQ), meflokiinille (MQ), sulfadoksiinipyrimetamiinille (SP), johti tehokkaampien ja helpommin saatavilla olevien malarialääkkeiden kysyntään koko väestölle elävät endeemisillä alueilla.

Kamerunissa ennen vuotta 2002 CQ ja SP olivat ensimmäisen ja toisen linjan malarialääkkeet. Erilaisissa ekologisissa olosuhteissa Kamerunissa tehdyt tutkimukset paljastivat näiden lääkkeiden huomattavan vähenemisen, jolloin pelkkä CQ:n kliininen epäonnistuminen oli 67 %. Tämä johti siihen, että kansanterveysministeriö hyväksyi väliaikaisesti AQ:n. Sarja satunnaistettuja, avoimia kontrolloituja tutkimuksia paljasti, että AQ oli edelleen tehokas, kun sitä annettiin monoterapiana tai yhdessä SP:n kanssa, koska vain 10,2 %, 13,6 % ja 0 % kliinisistä epäonnistumisista kirjattiin AQ:lle, SP:lle ja SP+AQ:lle. Kuitenkin Guinea Savannahissa tehdyt tutkimukset osoittivat näiden malarialääkkeiden vähentymistä kliinisillä epäonnistumisilla AQ, SP ja AQ+SP yhdistelmässä 40 %, 20 % ja 13,6 %.

Malarialoisen laajalle levinnyt vastustuskyky näille yleisesti saatavilla oleville malarialääkkeille on vaatinut maan tarkistamaan ja ottamaan käyttöön uusia malarialääkkeitä koskevia käytäntöjä tehokkaan tapausten hallinnan varmistamiseksi. Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee tällä hetkellä artemisiniiniin perustuvia yhdistelmähoitoja (ACT:t) parhaana ensilinjan hoitona komplisoitumattomaan falciparum-malariaan, mutta tutkimukset sen varmistamiseksi, että nykyiset hoito-ohjelmat ovat optimaalisia, ovat keskeneräisiä. Artemisiniinipohjaiset yhdistelmähoidot (ACT) ovat edullisimpia, koska ne lisäävät tehokkuutta ja niiden potentiaalia vähentää malarian ilmaantuvuutta ja resistenssin ilmaantumisen ja leviämisen nopeutta. Niiden nopean puhdistumisajan vuoksi komplisoitumattoman malarian varhaisten tapausten hoitaminen ACT:illä voi estää sen etenemisen vaikeaksi malariaksi, mikä vähentää vaikeita tapauksia ja malariakuolleisuutta. Vaikka Kamerunin kansallinen malarian torjuntaohjelma (NMCP) otti vuonna 2004 käyttöön amodiakiinin ja artesunaatin (AQ+AS) ja artemetrin ja lumefantriinin (ART+LUM) komplisoitumattoman malarian hoitoon, politiikan tueksi ei löytynyt paikallisia tietoja. Sarjassa alatutkimuksia, joilla muodostettiin tietokanta malarialääkkeiden tehokkuudesta Kamerunissa, AQ:ta ehdotettiin artesunaatin rationaalisimmaksi kumppaniksi; samoin yksihaarainen tutkimus tarjosi alustavaa näyttöä AQ+AS:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta, mutta sillä oli alhainen tilastollinen teho harvinaisten tapahtumien havaitsemiseksi, eikä PCR-korjauksia, jotka erottaisivat uudelleeninfektion uusiutumisesta. Meta-analyysitutkimukset ovat osoittaneet, että ART-LUM on erittäin tehokas ja turvallinen, kun kahdesti vuorokaudessa annettavat annokset (yhteensä kuusi annosta) annetaan valvonnassa, mutta on olemassa huoli siitä, että kuusi ART-LUM-annosta kolmen päivän aikana saattaa heikentää hoitomyöntyvyyttä. Siitä huolimatta suhteellisen harvat potilaat valittivat fyysistä väsymystä ART-LUM-hoidon aikana, mutta tutkimuksia, joissa sitä on verrattu tilaus ACT:hen, on vähän. AS+AQ-yhdistelmä on halvempi ja Kamerunin hallituksen tukema, ja uskotaan, että sen paranemisaste voi olla alhaisempi kuin ART-LUM, koska loisresistenssi on AQ:ta vastaan, ja sellaisenaan sen sisällyttäminen ACT:ihin todennäköisesti epäonnistuu. Lisäksi AQ:n pienet, ohimenevät sivuvaikutukset voivat johtaa huonoon hoitomyöntyvyyteen ja sitä seuraavaan AQ:n tehon heikkenemiseen. Kaakkois-Aasiassa, jossa P. falciparum on maailman lääkeresistenttein, kolmen päivän artesunaatti-meflokiinihoito on yleensä suositeltu hoito komplisoitumattomalle malariainfektiolle. Laosissa tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että artesunaatti plus meflokiini (AS-MQ) ja ART-LUM yhdistelmät ovat molemmat tehokkaita ja parempia kuin CQ plus SP komplisoitumattoman falciparum-malarian hoidossa. ASMQ:ta ovat kuitenkin rajoittaneet korkeat kustannukset, meflokiiniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys ja molempia malarialääkkeitä yhdistävän formulaation puute yhdessä tabletissa. Lisäksi artesunaatti-meflokiinin tehon heikkenemisestä on raportoitu äskettäin Thaimaan kaakkoisrajalta.

Artemeter plus lumefantriinilla on vähemmän haittavaikutuksia, mutta se on myös suhteellisen kallis. Maailmanlaajuinen analyysi sarjasta satunnaistettuja malariahoidon tehokkuutta koskevia tutkimuksia, jotka suoritettiin Kamerunissa vuosina 2003–2007 ART-LUM oli tehokkain ACT ilman hoidon epäonnistumista uusiutumisesta johtuen (98,3 %:n paranemisaste PCR-korjattu), jota seurasi dihydroartemisiniini -piperakiini, jonka kovettumisaste 92,7 %. PCR-säädön jälkeen 28 päivän paranemisaste oli 91,7 % AS-SP:llä, 88,7 % artesunaatti-amodiakiinilla ja 76 % artesunaatti-klooriproguaniili-dapsonilla. Kliiniset tutkimukset Kambodžassa ja Vietnamissa viittaavat siihen, että dihydroartemisiniinin ja piperakiinin (DHA+PQ) yhdistelmä on erittäin tehokas P. falciparum -loisia vastaan, ja sillä on vain vähän haittavaikutuksia sekä lapsille että aikuisille. Kambodžassa 28 päivän parantumisaste oli 98,6 % lapsilla ja 92,3 % aikuisilla, ja Vietnamissa dihydroartemisiniini-piperakiini-trimetopriimi-yhdistelmää käytettäessä 56 päivän parantumisaste lapsilla ja aikuisilla oli 97-98 % (Tran et al. ., 2004). Lisäksi se on suhteellisen halpa verrattuna muihin ACT:ihin, 1 dollari US per hoitokurssi (Mutabingwa et al., 2005).

Jos siis osoitetaan, että DHA-PQ on tehokas malarialääke Kamerunissa, jolla on vähemmän haittavaikutuksia verrattuna AS-MQ:han ja ART-LUM:iin, se voi olla Kamerunin hallituksen käytettävissä oleva vaihtoehtoinen hoito, jonka edut ovat yhteisformulaatio ja saatavilla halvemmalla kuin muut ACT:t.

Antimalarian vertailevan tehon ja haittavaikutusten profiilin määrittämiseksi Kamerunissa tutkijat ehdottavat avoimen satunnaistetun kliinisen vertailututkimuksen oraalisen artemeetterin ja lumefantriinin (ART+LUM) ja artesunaatin plus meflokiinin (AS+MQ) yhdistelmää vastaan. dihydroartemisiniinin ja piperakiinin (DHA+PQ) yhdistelmät komplisoitumattoman malarian hoidossa.

Ensisijainen tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on verrata suun kautta annetun artemetrin ja lumefantriinin (ART+LUM), artesunaatin ja meflokiinin (AS+MQ) sekä dihydroartemisiniinin ja piperakiinin (DHA+PQ) yhdistelmien tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä komplisoitumattoman falciparumin hoidossa. malariaa Kamerunissa saadakseen todisteita, joita voidaan käyttää optimaalisen malarian vastaisen hoitopolitiikan määrittämisessä Kamerunissa.

Toissijaiset tavoitteet:

• Artemetrin ja lumefantriinin (ART + LUM) ja artesunaatin + meflokiinin (AS + MQ) tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi verrattuna dihydroartemisiniinin ja piperakiinin (DHA + PQ) yhdistelmään
• Vertaa aseksuaalisten loisten ja gametosyyttien puhdistumaa kussakin hoitoryhmässä
• Kuumeen poistumisen arvioimiseksi
• Arvioida kunkin hoitohaaran vaikutus anemiaan

TUTKIMUSPAIKKA JA SUUNNITTELU Se on satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrataan oraalisen dihydroartemisiniinin ja piperakiinin tehoa artemetriin sekä lumefantriinin ja artesunaattimeflokiiniyhdistelmiin. Testin muotoilu on yksipuolinen (nollahypoteesi: DHA +PQ = ART+LUM tai DHA + PQ = AS + MQ ; Vaihtoehtoinen hypoteesi: DHA +PQ > ART+LUM tai DHA + PQ> AS + MQ). suoritetaan tyypillisellä metsä- ja sadealueella Kamerunin lounaisalueella. Potilaat rekrytoidaan satelliittiklinikoiden ja referenssisairaalan lasten avohoitoyksikköön Cameroon Development Corporationin (CDC) hallinnon alaisuudessa lokakuun 2012 ja maaliskuun 2013 välisenä aikana.

KELPOISUUS

• Sisällyttämiskriteerit : Sisällytämiskriteerit ovat; komplisoitumattoman malarian merkit/oireet mukaan lukien kainaloiden lämpötila ≥ 37,5; Plasmodium falciparumin aiheuttama monoinfektio; loisten määrä välillä 2000–200 000 per μl; hemoglobiinitaso > 5 g/dl; vaikean malarian tai muiden sairauksien merkkien/oireiden puuttuminen, jotka vaativat malaria- tai antihistamiinivaikutteisia lääkkeitä; vanhemman/huoltajan halukkuus antaa suostumuksensa
• Poissulkemiskriteerit: Potilaiden poissulkeminen seuraavilla kriteereillä; Krooninen sairaus (HIV, aliravitsemus jne.), vaikea malaria, vaikea anemia (hemoglobiinitaso < 5 g/dl), hengitysvaikeudet, kyvyttömyys juoda, kouristukset jne., allergia testilääkkeille; samanaikainen infektio, joka vaatii lääkettä, jolla on antihistamiini- tai malariavaikutuksia, kuten kotrimoksatsoli

NÄYTTEENOTTO JA NÄYTTEKOKO:

Vähimmäisosallistujaksi käsiä kohti laskettiin 50, jotta voidaan havaita kuumeen aleneminen vähintään 12 tunnin ajan, keskihajonnan ollessa 18, ja α- ja β-arvoiksi asetettiin 0,05. Otoskokoa kuitenkin kasvatetaan 10 %, jotta voidaan ottaa huomioon seurannan menettäneet henkilöt. Siksi tähän tutkimukseen osallistuvien osallistujien kokonaismäärän arvioidaan olevan vähintään 180 ja 60 osallistujaa hoitohaarassa.

ALKUTARKASTUS Tämä sisältää täydellisen fyysisen tutkimuksen ja verinäyteanalyysin. Sormenpiston jälkeen kapillaariverinäytteitä käytetään kahden paksun kalvon valmistukseen, hematokriitin määrittämiseen, nopean diagnoosin testaamiseen (RDT) suorittamiseen, isocode-stixin kyllästäminen (50 µl DNA:n erottamista varten) levittämällä siihen pisara verta. suodatinpaperia välttäen kosketusta sormeen. Kaikki objektilasit, kasetit ja stixit merkitään potilaan yksilöllisillä koodinumeroilla ja keräyspäivämäärällä. Ne kuivataan ilmassa ja pidetään loitolla hyönteisistä. Stix säilytetään kuivausaineen kanssa yksittäisessä muovipussissa. Mikroskopialevyt värjätään ja säilytetään objektilasilaatikoissa. Loisten tiheys lasketaan paksusta verikalvosta, joka on värjätty Giemsalla ja tutkitaan sitten mikroskoopilla. Lukema on 200 leukosyyttiä ja tulos ilmaistaan ​​aseksuaalisten loisten lukumääränä µl:ssa verta arvioimalla keskimääräinen valkosolujen (WBC) määrä 8000/µl verta. Anemia arvioidaan mittaamalla hematokriitti heparinisoidussa kapillaariputkessa, sentrifugoitu 5 minuuttia. Sormenpistoverinäytettä käytetään Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2) -proteiinin etsimiseen. Lääkeresistenssistä vastaavat mutaatiot tunnistetaan P. falciparum -isolaateista, jotka on kerätty suodatinpaperille molekyylibiologian tekniikoilla.

HOITOOHJELMA

Terveyskeskukseen saapuvat potilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit ja antavat suostumuksensa, jaetaan satunnaisesti johonkin seuraavista yhdistelmästä ja annoksista: (i) DHA+PQ: dihydroartemisiniini, 2,5 mg/kg, plus piperakiinifosfaatti, 20 mg/kg päivittäin 3 päivän ajan; (ii) ART+ LUM: Artemeter, 2 mg/kg, plus lumefantriini 10 mg, kahdesti päivässä 3 päivän ajan; (iii) AS+MQ: artesunaatti, 4 mg/kg/vrk, meflokiinin kanssa, 8 mg/kg/vrk suun kautta kerran päivässä 3 päivän ajan.

Kaikki lääkkeet annetaan veden kanssa paitsi ART-LUM, joka annetaan maidon kanssa biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi. Kaikki annokset annetaan valvonnassa. Lääkkeen nauttimisen jälkeen potilasta tarkkaillaan vähintään 30 minuuttia. Lapset, jotka oksentavat tänä aikana, saavat samat toistetut annokset. Potilaat, joilla on jatkuvaa oksentelua, poistetaan tutkimuksesta. Toimenpiteen jälkeen potilaille annetaan aikataulu rutiininomaisille seurantakäynneille. Vanhempia/huoltajia kehotetaan välittömästi palauttamaan lapsensa/arviointiryhmälle milloin tahansa seurantajaksojen aikana tai sen ulkopuolella, jos oireet palaavat.

Henkilöstö, joka antaa annokset, on erilainen kuin se, joka seuraa potilasta ja tutkii verinäytteet.

Pelastushoito:

Lapsia, joiden hoito epäonnistuu varhaisessa tai myöhäisessä vaiheessa, ja niitä, joilla on riittävä kliininen vaste ja parasitologinen epäonnistuminen päivänä 14, 28 tai 42, hoidetaan kiniinillä (25 mg emäspainokiloa kohti päivässä kolmeen annokseen jaettuna viiden päivän ajan) Kamerunin kansallisen malarian valvontaohjelman ja WHO:n malariahoitoa koskevien ohjeiden mukaisesti. Malarialääkkeiden lisäksi suun kautta otettavaa parasetamolia (50mg/kg/vrk kolmeen annokseen jaettuna) annetaan yli 37,5oC kuumeen hoitoon. Samanaikaisen bakteeri-infektion tapauksessa, joka puuttuu päivänä 0 mutta esiintyy seurannan aikana, amoksisilliinia annetaan 50 mg painokiloa kohti päivässä seitsemän päivän ajan.

Ei-suositeltu hoito: antibiootit, kuten kotrimoksatsoli, joilla on malariaa tai antihistamiinia.

TURVALLISUUS-, PARASITOLOGISTEN JA KLIINISTEN VASTAUSTEN SEURANTA Kliinistä vastetta seurataan päivinä 1, 2, 3, 7, 14, 28 ja D42. Kaikkia potilaita seurataan koti- tai laitoskäynnillä. Terapeuttista tehokkuutta arvioidaan suhteessa kolmeen pääkriteeriin: (1) kuumeen poistumisaika määritellään ajaksi, joka kuluu peräsuolen lämpötilan saavuttamiseen alle 38 °C. D42 ja (iii) varhaisten (D1-D3) ja myöhäisten (D4-D42) hoidon epäonnistumisten lukumäärä. Kliiniset ja parasitologiset vasteet luokitellaan WHO:n määritelmän mukaan varhaiseen hoidon epäonnistumiseen, myöhään hoidon epäonnistumiseen tai riittävään kliiniseen ja parasitologiseen vasteeseen. Muita kriteerejä ovat parasitemian uusiutuminen, sivuvaikutusten esiintymistiheys (kutina, väsymys, päänsärky, huimaus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ihottuma, sydämentykytys, bradykardia). Arviointikriteerit arvioivat tarkkailijat, jotka eivät ole tietoisia annetusta hoidosta. Peräsuolen lämpötila mitataan elektronisella lämpömittarilla. Sivuvaikutukset näkyvät vanhempien/huoltajien lausunnoista. Loisten tiheydet luetaan 1000 leukosyyttiä vastaan.

SEURANTAMENETTELY

Seuranta-aikataulu Potilaita arvioidaan päivittäin suunnitellun seurannan aikana. Haittavaikutukset arvioidaan tutkijoiden ei-suggestiivisten kuulustelujen perusteella. Kun potilas on otettu mukaan klo 0., kliininen arviointi tehdään päivinä 1, 2, 3, 7, 14, 28 ja 42 WHO:n protokollan suositusten mukaisesti. Potilaita kehotetaan palaamaan kaikkina aikataulujakson (D8-D13) (D15-D27) ja (D29-D41) ulkopuolella, jos oireet palaavat, eikä odottamaan määräaikaisia ​​käyntejä. Verikalvot loisten laskemiseksi ja suodatinpaperinäytteet tutkitaan näinä päivinä tai minä tahansa muuna päivänä, kun lapsi tulee spontaanisti takaisin. Rutiininomaiset verikokeet (hematologia ja biokemia) suoritetaan ennen (Päivä 0) ja viikoittain tutkimusjakson 4 viikon ajan. Hemoglobiini arvioidaan tavallisesti uudelleen päivinä 7, 14, 28, 42. Potilaiden paikantaminen kotiin varataan etukäteen, jos he eivät reagoi aikatauluihin. Tutkimuksen päätepiste Kelvollinen päätepiste sisältää hoidon epäonnistumisen, seurantajakson päättymisen ilman hoidon epäonnistumista, seurannan menettämisen, protokollan rikkomisen ja vakavan haittavaikutukset.

Tilastollinen analyysi Aineisto analysoidaan yhteiskuntatieteiden tilastopaketin (SPSS) avulla. Laadullisia muuttujia verrataan käyttämällä X2- tai Fisherin eksaktia testiä ja kvantitatiivisia muuttujia varianssianalyysillä tai Kruskaul-Wallis-testillä. Osuuksien 95 %:n luottamusvälit lasketaan käyttämällä binomitestiä ja merkitsevyystasoa (P), joka on asetettu arvoon 0,05 kaikille tilastollisille testeille.

EETTISET NÄKÖKOHDAT Testilääkkeet sisältyvät kansallisiin ohjeisiin ja niitä määrätään päivittäin Kamerunissa. Tutkimuksen tarkoitus, edut ja rajoitukset selitetään vanhemman/huoltajan suostumuksen saamiseksi. Osallistumismaksu kaikille potilaille (kuljetukset, laboratorioanalyysit) on maksuton.

Tiedonkeruu ja analysointi

Tiedot kerätään erillisillä standardoiduilla kyselylomakkeilla ilmoittautumista ja seurantaa varten. Seurantakyselylomakkeet ja potilastapauslomakkeet toimitetaan päivittäin koordinaattorille, joka arkistoi ne tarkistuksen ja tietojen analysoinnin jälkeen.

Arvioitu ilmoittautumisaika:

Tutkimuksen kokonaiskestoksi on arvioitu 150 päivää, kun otetaan huomioon 83 ilmoittautumispäivää (keskimäärin 4 ilmoittautumista päivässä), 42 päivää viimeisen tutkimukseen otetun potilaan seurantaan ja 25 päivää tietojen analysointiin ja raporttien kirjoittamiseen.