A malária elleni szerek érzékenységi vizsgálata a fertőzött betegek hatékony kezeléséhez Afrikában a Szaharától délre fekvő országokban

A malária előfordulása az elmúlt négy évtizedben kétszer-háromszorosára nőtt, és a világ lakosságának közel fele ma már a malária által fertőzött régiókban él: Ázsiában, Afrikában és Dél-Amerikában. Globális éves becslések szerint 300-500 klinikai maláriás eset és halálozási arány 1-2 millió között van, amelyek 90%-a a szubszaharai Afrikában fordul elő. Kamerunban a malária továbbra is az első számú közegészségügyi probléma, évente több mint egymillió-ötszáz megbetegedéssel és háromezer-százhatvankét halálesettel az egészségügyi intézményekben. Valójában a konzultációk 45-50%-a, a kórházi kezelések 23%-a és az 5 év alatti gyermekek halálozásának 35%-a a maláriának tulajdonítható. A malária korai diagnózisa és kezelése továbbra is a malária elleni védekezés legelfogadhatóbb stratégiája. A halálozás növekszik, és évente megközelíti a hárommillió maláriás halálesetet, nagy részben a maláriaellenes gyógyszerekkel szembeni növekvő rezisztencia miatt. A P. falciparum rezisztencia kialakulása és elterjedése a hagyományos monoterápiákkal, például a klorokinnal (CQ), az amodiakinnal (AQ), a meflokinnal (MQ), a szulfadoxin-pirimetaminnal (SP) szemben hatékonyabb és elérhetőbb malária elleni gyógyszerek iránti igényt eredményezett a teljes lakosság számára. endémiás területeken élnek.

Kamerunban 2002 előtt a CQ és az SP volt az első, illetve a második vonalbeli maláriaellenes gyógyszer. Különböző ökológiai körülmények között Kamerunban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek a száma jelentősen csökkent, és a CQ 67%-os klinikai kudarcot vallott. Ez az AQ átmeneti elfogadásához vezetett a Közegészségügyi Minisztériumban. Egy sor randomizált, nyílt kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az AQ monoterápiaként vagy SP-vel kombinálva is hatásos volt, mivel az AQ, SP és SP+AQ esetében csak 10,2%, 13,6% és 0% klinikai kudarcokat regisztráltak. A Guinea Savannah-ban végzett vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy ezeknek a maláriaellenes gyógyszereknek a visszaesési aránya 40%-os, 20%-os és 13,6%-os klinikai kudarcokkal járt az AQ, SP és AQ+SP kombinációban.

A maláriaparaziták széles körben elterjedt rezisztenciája ezekkel az általánosan elérhető maláriaellenes gyógyszerekkel szemben szükségessé tette, hogy az ország felülvizsgálja és új maláriaellenes gyógyszerpolitikát alkalmazzon a hatékony esetkezelés biztosítása érdekében. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenleg az artemisinin alapú kombinált terápiákat (ACT) ajánlja, mint a legjobb első vonalbeli kezelést a szövődménymentes falciparum malária kezelésére, de a jelenlegi kezelési rendek optimálisságát biztosító tanulmányok nem teljesek. Az artemisinin alapú kombinált terápiákat (ACT) a legelőnyösebbek hatékonyságuk fokozása, valamint a malária előfordulását, valamint a rezisztencia kialakulásának és terjedésének sebességét csökkentő potenciáljuk miatt. Gyors gyógyulási idejük miatt a szövődménymentes malária korai eseteinek ACT-vel történő kezelése megakadályozhatja a súlyos maláriává történő progressziót, aminek következtében csökken a súlyos esetek száma és a malária halálozási aránya. Noha a kameruni Nemzeti Malária-ellenőrzési Program (NMCP) 2004-ben elfogadta az amodiaquine plus artesunate (AQ+AS) és az arthemether plusz lumefantrin (ART+LUM) kombinációt a szövődménymentes malária kezelésére, nem álltak rendelkezésre helyi adatok a politika alátámasztására. A kameruni maláriaellenes gyógyszerek hatékonyságának adatbázisát létrehozó szubpróbák sorozatában az AQ-t javasolták az artesunate legracionálisabb partnerének; hasonlóképpen egy egykarú vizsgálat előzetes bizonyítékot szolgáltatott az AQ+AS biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan, de alacsony statisztikai erővel a ritka események kimutatására, és nem volt PCR-korrekció az újrafertőződés és az újrafertőződés megkülönböztetésére. A metaanalízis vizsgálatok kimutatták, hogy az ART-LUM rendkívül hatékony és biztonságos, ha a napi kétszeri adagot (összesen hat adagot) felügyelet mellett adják be, de aggodalomra ad okot, hogy három napon keresztül hat adag ART-LUM csökkentheti a megfelelőséget. Mindazonáltal viszonylag kevés beteg panaszkodott fizikai fáradtságra az ART-LUM-kezelés során, de kevés a rendelési ACT-vel összehasonlító kísérlet. Az AS+AQ kombináció olcsóbb, és a kameruni kormány támogatja, ezért úgy gondolják, hogy a gyógyulási aránya alacsonyabb lehet, mint az ART-LUM, mivel a paraziták rezisztensek az AQ-val szemben, és mint ilyen, az ACT-kbe való felvétele valószínűleg sikertelen lesz. Ezenkívül az AQ csekély, átmeneti mellékhatásai gyenge megfeleléshez és az AQ hatékonyságának későbbi csökkenéséhez vezethetnek. Délkelet-Ázsiában, ahol a P. falciparum a leginkább gyógyszerrezisztens a világon, a háromnapos artesunate-mefloquine kezelés általában a szövődménymentes maláriafertőzés preferált kezelése. Laoszban végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy az artesunate plusz mefloquine (AS-MQ) és az ART-LUM kombinációk egyaránt hatékonyak és jobbak a CQ plusz SP-nél a szövődménymentes falciparum malária kezelésében. Az ASMQ-t azonban korlátozza a magas költségek, a mefloquine-hoz kapcsolódó mellékhatások gyakorisága, valamint a mindkét maláriaellenes szert egyetlen tablettában kombináló készítmény hiánya. Ezenkívül a közelmúltban az artesunát-mefloquine csökkent hatékonyságáról számoltak be Thaiföld délkeleti határáról.

Az Artemether plusz lumefantrin kevesebb káros hatást fejt ki, de viszonylag drága is. A maláriaellenes kezelés hatékonyságát vizsgáló, Kamerunban 2003 és 2007 között elvégzett randomizált tanulmányok globális elemzése az ART-LUM volt a leghatékonyabb ACT a recrudescencia miatti kezelési kudarc nélkül (98,3%-os gyógyulási arány PCR korrigált), majd a dihidroartemisinin. -piperakin 92,7%-os gyógyulási aránnyal. A PCR beállítás után a 28 napos gyógyulási arány 91,7% volt az AS-SP esetében, 88,7% az arteszunát-amodiakin és 76% az arteszunát-klórproguanil-dapson esetében. A kambodzsai és vietnami klinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a dihidroartemisinin és piperakin (DHA+PQ) kombináció rendkívül hatékony a P. falciparum paraziták ellen, kevés káros hatással mind gyermekekre, mind felnőttekre. Kambodzsában a 28 napos gyógyulási arány gyermekeknél 98,6%, felnőtteknél 92,3%, Vietnamban pedig dihidroartemisinin-piperakin-trimetoprim kombinációt alkalmazva az 56 napos gyógyulási arány gyermekeknél és felnőtteknél 97-98% volt (Tran et al. ., 2004). Ezenkívül viszonylag olcsó a többi ACT-hez képest, kezelésenként 1 USD (Mutabingwa et al., 2005).

Ezért ha bebizonyosodik, hogy a DHA-PQ hatékony maláriaellenes szer Kamerunban, kevesebb káros hatással az AS-MQ-hoz és az ART-LUM-hoz képest, akkor ez a kameruni kormány számára elérhető alternatív kezelés lehet, azzal az előnnyel, hogy együtt formulázzák, és alacsonyabb áron elérhető, mint a többi ACT.

A kameruni antimalária összehasonlító hatékonyságának és káros hatásai profiljának meghatározása érdekében a kutatók nyílt randomizált összehasonlító klinikai vizsgálat elvégzését javasolják az orális arthemether plusz lumefantrin (ART+LUM) és az artesunát plusz meflokin (AS+MQ) kombinációjával. dihidroartemisinin és piperakin (DHA+PQ) kombinációk a szövődménymentes malária kezelésében.

Elsődleges feladat :

A vizsgálat célja az orálisan alkalmazott arthemether plusz lumefantrin (ART+LUM), artesunate plus mefloquin (AS+MQ) és dihidroartemisinin plusz piperakin (DHA+PQ) kombinációk hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának összehasonlítása a szövődménymentes falciparum kezelésében. malária elleni küzdelem Kamerunban, hogy bizonyítékot szolgáltasson a malária elleni kezelés optimális kezelési rendjének meghatározására Kamerunban.

Másodlagos célok:

• Az artemether + lumefantrin (ART + LUM) és az artesunate + mefloquine (AS + MQ) és a dihidroartemisinin + piperakin (DHA + PQ) kombináció hatékonyságának és biztonságosságának értékelése
• Az aszexuális paraziták és gametociták kiürülésének összehasonlítása az egyes kezelési csoportokban
• A láz megszűnésének felmérésére
• Az egyes kezelési ágak vérszegénységre gyakorolt ​​hatásának értékelése

VIZSGÁLATI HELYSZÍN ÉS TERVEZÉS Ez egy randomizált klinikai vizsgálat, amely az orális dihidroartemisinin plusz piperakin és az artemether plusz lumefantrin és artesunate mefloquin kombinációk hatékonyságát hasonlítja össze. A teszt megfogalmazása egyoldalú lesz (Null hipotézis: DHA +PQ = ART+LUM vagy DHA + PQ = AS + MQ ; Alternatív hipotézis: DHA +PQ > ART+LUM vagy DHA + PQ> AS + MQ) A vizsgálat Kamerun délnyugati régiójában található tipikus erdős és csapadékos területen kell végrehajtani. A betegeket a Cameroon Development Corporation (CDC) igazgatása alá tartozó szatellitklinikák és referenciakórház járóbeteg-gyermekgyógyászati ​​osztályán veszik fel 2012 októbere és 2013 márciusa között.

JOGOSULTSÁG

• Felvételi kritériumok : A felvételi kritériumok a következők; szövődménymentes malária jelei/tünetei, beleértve a hónalj hőmérsékletét ≥ 37,5; Plasmodium falciparum-mal való monofertőzés; parazitaszám 2000 és 200 000 között van μl-enként; hemoglobinszint> 5 g/dl; súlyos malária vagy egyéb olyan betegségek jeleinek/tüneteinek hiánya, amelyeknél antimalária vagy antihisztamin hatású gyógyszerekre van szükség; a szülő/gondviselő hajlandósága a hozzájárulás megadására
• Kizárási kritériumok: A következő kritériumokkal rendelkező betegek kizárása; Krónikus betegség (HIV, alultápláltság stb.), súlyos malária, súlyos vérszegénység (hemoglobinszint < 5 g/dl), légzési nehézség, ivásképtelenség, görcsök stb. antihisztamin vagy maláriaellenes hatású gyógyszert igénylő társfertőzés, például kotrimoxazol

MINTAVÉTEL ÉS MINTAMÉRET:

A karonkénti minimális résztvevők számát 50-re számoltuk, hogy a láz legalább 12 órás csökkenése észlelhető legyen, a szórással 18, az α és β értékek pedig 0,05. A minta méretét azonban 10%-kal növelik annak érdekében, hogy figyelembe vegyék azokat az egyéneket, akik elvesztették a nyomon követést. Ezért az ebbe a vizsgálatba bevonandó résztvevők teljes számát legalább 180-ra becsülik, kezelési karonként 60 résztvevővel.

KEZDETI VIZSGÁLAT Ez magában foglalja a teljes fizikális vizsgálatot és a vérminta elemzését. Ujjszúrást követően a kapilláris vérből két vastag filmet készítenek, a hematokrit meghatározását, a gyorsdiagnosztikai vizsgálatot (RDT) végezzük, majd impregnálunk egy izocode stixet (50 µl DNS-kivonáshoz) úgy, hogy erre egy csepp vért helyezünk. szűrőpapírt, miközben kerülni kell az ujjával való érintkezést. Minden tárgylemezen, kazettán és stixen fel lesz tüntetve a páciens egyedi kódszáma és a begyűjtés dátuma. Levegőn szárítják, és távol tartják a rovaroktól. A stixet nedvszívóval együtt, egyedi műanyag zacskóban tárolják. A mikroszkópos tárgylemezeket megfestik, és tárgylemezes dobozokban tárolják. A parazita sűrűségét Giemsával megfestett vastag vérfilmen számolják meg, majd mikroszkóp alatt vizsgálják. A leolvasás 200 leukocitára vonatkozik, és az eredményt az aszexuális paraziták száma µl vérre vetítve fejezzük ki, az átlagos fehérvérsejtszám (WBC) 8000/µl vérre becsülésével. A vérszegénységet a hematokrit mérésével értékelik heparinizált kapilláriscsőben, 5 percig centrifugálva. Ujjszúrásos vérmintát használnak a Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2) keresésére. A gyógyszerrezisztenciáért felelős mutációkat a P. falciparum izolátumain azonosítják, amelyeket molekuláris biológiai technikákkal szűrőpapíron gyűjtenek össze.

KEZELÉSI RENDSZER

Az egészségügyi intézménybe érkezéskor azokat a betegeket, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak és beleegyezést adnak, véletlenszerűen besorolják a következő kombinációk és dózisok egyikébe: (i) DHA+PQ: dihidroartemisinin, 2,5 mg/kg, plusz piperakin-foszfát, 20 mg/kg naponta 3 napig; (ii) ART+ LUM: Artetether, 2 mg/kg, plusz 10 mg lumefantrin, naponta kétszer 3 napon keresztül; (iii) AS+MQ: arteszunát, 4 mg/kg/nap, meflokinnal, 8 mg/kg/nap orálisan naponta egyszer, 3 napon keresztül.

Minden gyógyszert vízzel kell beadni, kivéve az ART-LUM-ot, amelyet tejjel adnak be a biológiai hozzáférhetőség növelése érdekében. Minden adagot felügyelet mellett kell beadni. A gyógyszer bevétele után a beteget legalább 30 percig megfigyeljük. Azok a gyermekek, akik ebben az időszakban hánynak, ugyanazokat az ismételt adagokat kapják. A tartós hányásban szenvedő betegeket ki kell vonni a vizsgálatból. Az eljárást követően a betegek rutinellenőrzési ütemtervet kapnak. A szülőket/gondviselőket tájékoztatni kell arról, hogy ha a tünetek visszatérnek, haladéktalanul küldjék vissza gyermekeiket/az értékelő csoporthoz a nyomon követési időszak alatt vagy azon kívül.

Az adagokat beadó személyzet más lesz, mint az, aki követi a beteget és megvizsgálja a vérkenetet.

Mentő kezelés:

Azokat a gyermekeket, akiknél korai vagy késői kezelési kudarc mutatkozik, valamint azokat, akiknél a 14., 28. vagy 42. napon megfelelő klinikai válaszreakció és parazitológiai kudarc jelentkezik, kininnel kezeljük (25 mg bázis testtömeg-kilogrammonként naponta három részre osztva, öt napon keresztül). a kameruni nemzeti maláriaellenőrzési programnak és a WHO maláriaellenes kezelésre vonatkozó iránymutatásainak megfelelően. A 37,5 oC-ot meghaladó láz esetén a malária ellenes szerek mellett orális paracetamolt (50 mg/ttkg/nap, három részre osztva) adunk. Egyidejű bakteriális fertőzés esetén, amely a 0. napon hiányzik, de az utánkövetés során jelen van, az amoxicillint 50 mg/ttkg/nap adagban adják be hét napon keresztül.

Nem javasolt kezelés: antibiotikumok, például kotrimoxazol maláriaellenes vagy antihisztamin hatású.

A BIZTONSÁGI, PARAZITOLÓGIAI ÉS KLINIKAI VÁLASZOK ELLENŐRZÉSE A klinikai választ az 1., 2., 3., 7., 14., 28. és a D42. napon követik nyomon. Minden beteget otthoni vagy intézményi látogatással nyomon követnek. A terápiás hatékonyságot három fő kritérium alapján értékelik: (1) a láz megszűnésének ideje azt az időt jelenti, amely a 38 °C alatti végbélhőmérséklet eléréséhez szükséges (ii) a negatív vastag kenetek aránya a 7., 14., 28. napon, D42 és (iii) a korai (D1-D3) és késői (D4-D42) kezelési kudarcok száma. A klinikai és parazitológiai válaszok a WHO meghatározása szerint korai kezelési sikertelenségnek, késői kezelési sikertelennek vagy megfelelő klinikai és parazitológiai válasznak minősülnek. További kritériumok közé tartozik a parazitémia kiújulása, a mellékhatások gyakorisága (viszketés, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, szívdobogásérzés, bradycardia). A bírálati kritériumokat olyan megfigyelők értékelik, akik nincsenek tisztában az alkalmazott kezeléssel. A végbél hőmérsékletét elektronikus hőmérővel mérjük. A mellékhatásokat a szülők/gondviselők nyilatkozatai alapján lehet megjegyezni. A parazita sűrűségét 1000 leukocitához viszonyítva leolvassuk.

NYOMON KÖVETÉSI ELJÁRÁS

Nyomon követési ütemterv A betegeket naponta megvizsgálják a tervezett nyomon követés során. A káros hatásokat a vizsgálók nem szuggesztív kikérdezése alapján értékelik. A betegek 0. napon történő beiratkozása után klinikai értékelésre kerül sor az 1., 2., 3., 7., 14., 28. és 42. napon, a WHO protokollja szerint. A betegeknek azt tanácsolják, hogy a tervezett időszakon (D8-D13) (D15-D27) és (D29-D41) kívül minden napon térjenek vissza, ha a tünetek visszatérnek, és ne várjanak a tervezett vizitekre. Ezeken a napokon vagy bármely más napon, amikor egy gyermek spontán visszatér, megvizsgálják a vérfilmeket a paraziták meghatározásához és a szűrőpapír mintákat. A rutin vérvizsgálatokat (hematológiai és biokémiai) a (0. nap) előtt és hetente kell elvégezni a vizsgálati időszak 4 hetében. A hemoglobint általában a 7., 14., 28., 42. napon újraértékelik. Gondoskodni kell arról, hogy a betegeket idő előtt otthon találják, ha nem reagálnak az ütemtervre. Vizsgálati végpont Az érvényes végpont magában foglalja a kezelés sikertelenségét, a követési időszak kezelési sikertelenség nélküli befejezését, a követés elvesztését, a protokoll megszegését és a súlyos káros hatások.

Statisztikai elemzés Az adatok elemzése a Társadalomtudományi Statisztikai Csomag (SPSS) segítségével történik. A kvalitatív változókat az X2 vagy Fisher-féle egzakt teszttel, a kvantitatív változókat pedig varianciaanalízissel vagy Kruskaul-Wallis teszttel hasonlítjuk össze. Az arányok 95%-os konfidenciaintervallumát a binomiális teszt és a 0,05-re beállított szignifikanciaszint (P) segítségével kell kiszámítani minden statisztikai tesztnél.

ETIKAI SZEMPONTOK A tesztgyógyszerek szerepelnek a nemzeti irányelvekben, és Kamerunban naponta írják fel őket. A vizsgálat célját, előnyeit és korlátait ismertetjük a szülő/gondviselő beleegyezésének megszerzése érdekében. A részvételi díj minden beteg számára (szállítás, laborvizsgálat) ingyenes lesz.

Adatgyűjtés és elemzés

Az adatokat külön szabványosított kérdőíveken gyűjtik a beiratkozáshoz és a megfigyeléshez. Az utólagos kérdőíveket és a betegeset-nyilvántartási űrlapokat naponta átadjuk a koordinátornak, aki ellenőrzés és adatelemzés után archiválja azokat.

A jelentkezés befejezésének becsült ideje:

A felmérés teljes időtartamát 150 napra becsülik a beiratkozás 83 napja (átlagosan napi 4 beiratkozás), 42 nap az utoljára beiratkozott beteg utánkövetése, valamint 25 nap az adatelemzés és a jelentésírás alapján.