Empfindlichkeitstests für Antimalaria-Medikamente für ein effektives Management infizierter Patienten in Subsahara-Afrika

Die Malariainzidenz hat in den letzten vier Jahrzehnten um das Zwei- bis Dreifache zugenommen, und fast die Hälfte der Weltbevölkerung lebt heute in Gebieten, in denen Malaria endemisch ist: in Asien, Afrika und Südamerika. Eine globale jährliche Schätzung von 300-500 klinischen Fällen von Malaria und einer Sterblichkeit im Bereich von 1-2 Millionen wird gemeldet, von denen 90 % in Subsahara-Afrika auftreten. In Kamerun bleibt Malaria mit mehr als einer Million fünfhundert Fällen und dreitausendeinhundertzweiundsechzig Todesfällen in Gesundheitseinrichtungen pro Jahr das Volksgesundheitsproblem Nummer eins. Tatsächlich sind 45-50 % der Konsultationen, 23 % der Krankenhauseinweisungen und 35 % der Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren auf Malaria zurückzuführen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Malaria bleiben die akzeptabelsten Strategien zur Malariakontrolle. Die Sterblichkeit steigt und nähert sich jedes Jahr drei Millionen Todesfällen durch Malaria, was zum großen Teil auf die zunehmende Resistenz gegen Malariamedikamente zurückzuführen ist. Das Auftreten und die Ausbreitung der Resistenz von P. falciparum gegenüber herkömmlichen Monotherapien wie Chloroquin (CQ), Amodiaquin (AQ), Mefloquin (MQ), Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) führte zu der Forderung nach wirksameren und zugänglicheren Malariamedikamenten für die gesamte Bevölkerung in Endemiegebieten leben.

In Kamerun waren CQ und SP vor 2002 die Antimalariamedikamente der ersten bzw. zweiten Linie. Studien, die in verschiedenen ökologischen Umgebungen in Kamerun durchgeführt wurden, zeigten einen deutlichen Rückgang dieser Medikamente mit 67 % klinischem Versagen für CQ allein. Dies führte zu einer vorläufigen Annahme von AQ durch das Gesundheitsministerium. Eine Reihe randomisierter, offener kontrollierter Studien ergab, dass AQ immer noch wirksam war, wenn es als Monotherapie oder in Kombination mit SP verabreicht wurde, da nur 10,2 %, 13,6 % und 0 % klinisches Versagen für AQ, SP bzw. SP+AQ verzeichnet wurden. Studien, die in Guinea Savannah durchgeführt wurden, zeigten jedoch Abnahmeraten dieser Antimalariamittel mit klinischen Misserfolgen von 40 %, 20 % und 13,6 % für AQ, SP und AQ+SP-Kombination.

Die weit verbreitete Resistenz von Malariaparasiten gegen diese allgemein erhältlichen Malariamedikamente hat es erforderlich gemacht, dass das Land neue Strategien für Malariamedikamente überprüft und einführt, um ein effektives Fallmanagement zu gewährleisten. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt derzeit Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACTs) als beste Erstlinienbehandlung für unkomplizierte Falciparum-Malaria, aber Studien, um sicherzustellen, dass die aktuellen Therapien optimal sind, sind unvollständig. Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACTs) werden am meisten bevorzugt, da sie die Wirksamkeit erhöhen und das Malaria-Einkommen und die Geschwindigkeit, mit der Resistenzen auftreten und sich ausbreiten, verringern können\. Aufgrund ihrer schnellen Clearance-Zeit kann die Behandlung früher Fälle von unkomplizierter Malaria mit ACTs deren Fortschreiten zu einer schweren Malaria verhindern, was zu einer Verringerung der schweren Fälle und der Sterblichkeitsrate bei Malaria führt. Obwohl das National Malaria Control Program (NMCP) von Kamerun 2004 Amodiaquin plus Artesunat (AQ+AS) und Arthemether plus Lumefantrin (ART+LUM) zur Behandlung von unkomplizierter Malaria einführte, gab es keine lokalen Daten zur Unterstützung dieser Politik. In einer Reihe von Teilversuchen zur Erstellung einer Datenbank zur Wirksamkeit von Malariamedikamenten in Kamerun wurde AQ als der rationalste Partner von Artesunat vorgeschlagen; Ebenso lieferte eine einarmige Studie vorläufige Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von AQ+AS, jedoch mit geringer statistischer Aussagekraft zum Nachweis seltener Ereignisse und ohne PCR-Korrekturen zur Unterscheidung zwischen Reinfektion und Rezidiv. Metaanalysestudien haben gezeigt, dass ART-LUM hochwirksam und sicher ist, wenn die zweimal tägliche Dosis (insgesamt sechs Dosen) unter Aufsicht verabreicht wird, aber es gibt Bedenken, dass sechs Dosen von ART-LUM über drei Tage die Compliance verringern könnten. Dennoch klagten relativ wenige Patienten während der Behandlung mit ART-LUM über körperliche Erschöpfung, aber es gibt nur wenige Studien, die es mit der Verordnung von ACT vergleichen. Die Kombination von AS+AQ ist weniger teuer und wird von der kamerunischen Regierung subventioniert. Es wird angenommen, dass seine Heilungsrate aufgrund der Parasitenresistenz gegen AQ niedriger sein könnte als die von ART-LUM, und daher wird seine Aufnahme in ACTs wahrscheinlich scheitern. Darüber hinaus können die geringfügigen, vorübergehenden Nebenwirkungen von AQ zu einer schlechten Compliance und einer anschließenden Abnahme der AQ-Wirksamkeit führen. In Südostasien, wo P. falciparum weltweit am resistentesten ist, ist eine dreitägige Artesunat-Mefloquin-Behandlung im Allgemeinen die bevorzugte Behandlung für eine unkomplizierte Malariainfektion. Studien in Laos deuten darauf hin, dass Kombinationen aus Artesunat plus Mefloquin (AS-MQ) und ART-LUM sowohl wirksam als auch CQ plus SP bei der Behandlung von unkomplizierter Falciparum-Malaria überlegen sind. ASMQ war jedoch durch die hohen Kosten, die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Mefloquin und das Fehlen einer Formulierung, die beide Antimalariamittel in einer einzigen Tablette kombiniert, begrenzt. Darüber hinaus wurde kürzlich von der südöstlichen Grenze Thailands über eine verringerte Wirksamkeit von Artesunat-Mefloquin berichtet.

Artemether plus Lumefantrin hat weniger Nebenwirkungen, ist aber auch relativ teuer. Eine globale Analyse einer Reihe von randomisierten Studien zur Wirksamkeit der Malariabehandlung, die zwischen 2003 und 2007 in Kamerun durchgeführt wurden, ergab, dass ART-LUM die wirksamste ACT ohne Behandlungsversagen aufgrund von Rezidiven ist (98,3 % Heilungsrate PCR-korrigiert), gefolgt von Dihydroartemisinin -Piperaquin mit 92,7 % Heilungsrate. Nach PCR-Anpassung betrug die Heilungsrate nach 28 Tagen 91,7 % für AS-SP, 88,7 % für Artesunat-Amodiaquin und 76 % für Artesunat-Chlorproguanil-Dapson. Klinische Studien in Kambodscha und Vietnam deuten darauf hin, dass die Kombination Dihydroartemisinin plus Piperaquin (DHA+PQ) hochwirksam gegen P. falciparum-Parasiten ist und sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen nur wenige Nebenwirkungen aufweist. In Kambodscha betrugen die 28-tägigen Heilungsraten 98,6 % bei Kindern und 92,3 % bei Erwachsenen, und in Vietnam betrugen die 56-tägigen Heilungsraten bei der Kombination von Dihydroartemisinin, Piperaquin und Trimethoprim 97 - 98 % (Tran et al ., 2004). Darüber hinaus ist es im Vergleich zu anderen ACTs mit 1 US-Dollar pro Behandlungszyklus relativ kostengünstig (Mutabingwa et al., 2005).

Wenn sich daher herausstellt, dass DHA-PQ in Kamerun ein wirksames Antimalariamittel mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu AS-MQ und ART-LUM ist, kann es eine alternative Behandlung sein, die der Regierung von Kamerun zur Verfügung steht, mit den Vorteilen, dass es gemeinsam formuliert wird und zu geringeren Kosten erhältlich als die anderen ACTs.

Um das vergleichende Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil von Malariamitteln in Kamerun zu bestimmen, schlagen die Forscher vor, eine offene, randomisierte, vergleichende klinische Studie mit der Kombination aus oralem Arthemether plus Lumefantrin (ART+LUM) und Artesunat plus Mefloquin (AS+MQ) versus durchzuführen Dihydroartemisinin plus Piperaquin (DHA+PQ)-Kombinationen zur Behandlung von unkomplizierter Malaria.

Hauptziel :

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Kombinationen aus oral verabreichtem Arthemether plus Lumefantrin (ART+LUM), Artesunat plus Mefloquin (AS+MQ) und Dihydroartemisinin plus Piperaquin (DHA+PQ) bei der Behandlung von unkompliziertem Falciparum zu vergleichen Malaria in Kamerun, um Nachweise zu liefern, die zur Bestimmung der optimalen Anti-Malaria-Behandlungspolitik in Kamerun verwendet werden können.

Sekundäre Ziele:

• Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Artemether plus Lumefantrin (ART + LUM) und Artesunat plus Mefloquin (AS + MQ) im Vergleich zu einer Kombination aus Dihydroartemisinin plus Piperaquin (DHA + PQ).
• Vergleich der Clearance von asexuellen Parasiten und Gametozyten in jeder Behandlungsgruppe
• Um die Clearance von Fieber zu beurteilen
• Bewertung der Wirkung jedes Behandlungsarms auf Anämie

STUDIENORT UND DESIGN Es handelt sich um eine randomisierte klinische Studie, in der die Wirksamkeit von oralem Dihydroartemisinin plus Piperaquin mit Kombinationen aus Artemether plus Lumefantrin und Artesunat-Mefloquin verglichen wird. Die Formulierung des Tests ist einseitig (Nullhypothese: DHA + PQ = ART + LUM oder DHA + PQ = AS + MQ; Alternativhypothese: DHA + PQ > ART + LUM oder DHA + PQ > AS + MQ). in einem typischen Wald- und Regengebiet im Südwesten Kameruns durchgeführt werden. Die Patienten werden zwischen Oktober 2012 und März 2013 in der ambulanten pädiatrischen Abteilung von Satellitenkliniken und Referenzkrankenhäusern unter der Verwaltung der Cameroon Development Corporation (CDC) rekrutiert

BERECHTIGUNG

• Einschlusskriterien: Die Einschlusskriterien sind; Anzeichen/Symptome einer unkomplizierten Malaria einschließlich Achselhöhlentemperatur ≥ 37,5; Monoinfektion mit Plasmodium falciparum; Parasitenzahl zwischen 2000 und 200 000 pro μl; Hämoglobinspiegel > 5 g/dl; Fehlen von Anzeichen/Symptomen schwerer Malaria oder anderer Krankheiten, die Arzneimittel mit Antimalaria- oder Antihistaminika-Wirkung erfordern; Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten
• Ausschlusskriterien: Ausschluss von Patienten mit folgenden Kriterien; Chronische Erkrankung (HIV, Unterernährung etc.), schwere Malaria, schwere Anämie (Hämoglobinspiegel < 5 g/dL), Atemnot, Unfähigkeit zu trinken, Krämpfe etc., Vorgeschichte von Allergien gegen Testmedikamente; Koinfektion, die ein Medikament mit antihistaminischer oder Antimalaria-Wirkung wie Cotrimoxazol erfordert

PROBENAHME UND PROBENUMFANG:

Die Mindestteilnehmerzahl pro Arm wurde auf 50 berechnet, um eine Verringerung des Fiebers für mindestens 12 Stunden nachzuweisen, mit einer Standardabweichung von 18 und α- und β-Werten, die auf 0,05 festgelegt wurden. Die Stichprobengröße wird jedoch um 10 % erhöht, um den durch die Nachverfolgung verlorenen Personen Rechnung zu tragen. Daher wird die Gesamtzahl der in diese Studie aufzunehmenden Teilnehmer auf mindestens 180 mit 60 Teilnehmern pro Behandlungsarm geschätzt.

ERSTE UNTERSUCHUNG Diese umfasst eine vollständige körperliche Untersuchung und Blutprobenanalyse. Nach dem Fingerstechen werden aus Kapillarblutproben zwei dicke Filme hergestellt, Hämatokrit bestimmt, Schnelldiagnosetest (RDT) durchgeführt, Isocode-Stix (50 µl für DNA-Extraktion) durch Auftragen eines Blutstropfens imprägniert Filterpapier und vermeiden Sie jeden Kontakt mit dem Finger. Alle Objektträger, Kassetten und Stix werden mit den individuellen Codenummern des Patienten und dem Entnahmedatum gekennzeichnet. Sie werden luftgetrocknet und von Insekten ferngehalten. Der Stix wird zusammen mit einem Trockenmittel in einem einzelnen Plastikbeutel aufbewahrt. Die Objektträger werden gefärbt und in Objektträgerboxen aufbewahrt. Die Parasitendichte wird auf einem dicken, mit Giemsa gefärbten Blutfilm gezählt und dann unter dem Mikroskop untersucht. Die Ablesung erfolgt bei 200 Leukozyten und das Ergebnis wird in der Anzahl asexueller Parasiten pro µl Blut ausgedrückt, indem die durchschnittliche Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) auf 8000/µl Blut geschätzt wird. Die Anämie wird durch die Messung des Hämatokrits in einem heparinisierten Kapillarröhrchen beurteilt, das 5 Minuten lang zentrifugiert wird. Eine Fingerstich-Blutprobe wird verwendet, um nach dem Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2) zu suchen. Die für die Arzneimittelresistenz verantwortlichen Mutationen werden auf Isolaten von P. falciparum identifiziert, die durch molekularbiologische Techniken auf Filterpapier gesammelt werden

BEHANDLUNGSSCHEMA

Bei der Ankunft in der Gesundheitseinrichtung werden Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und ihr Einverständnis geben, nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Kombinationen und Dosierungen zugeteilt: (i) DHA+PQ: Dihydroartemisinin, 2,5 mg pro kg, plus Piperaquinphosphat, 20 mg pro kg täglich für 3 Tage; (ii) ART+ LUM: Artemether, 2 mg pro kg, plus Lumefantrin 10 mg, zweimal täglich für 3 Tage; (iii) AS+MQ: Artesunat, 4 mg/kg/Tag, mit Mefloquin, 8 mg/kg/Tag oral einmal täglich für 3 Tage.

Alle Arzneimittel werden mit Wasser verabreicht, mit Ausnahme von ART-LUM, das mit Milch verabreicht wird, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Alle Dosen werden unter Aufsicht verabreicht. Nach Einnahme des Medikaments wird der Patient mindestens 30 Minuten lang beobachtet. Kinder, die innerhalb dieses Zeitraums erbrechen, erhalten die gleichen wiederholten Dosen. Patienten mit anhaltendem Erbrechen werden aus der Studie genommen. Nach dem Eingriff erhalten die Patienten einen Zeitplan für routinemäßige Nachsorgeuntersuchungen. Eltern/Erziehungsberechtigte werden darüber informiert, dass sie ihre Kinder jederzeit während oder außerhalb der Nachsorgeperioden unverzüglich dem Untersuchungsteam zurückgeben können, wenn die Symptome wieder auftreten.

Das Personal, das die Dosen verabreicht, unterscheidet sich von dem Personal, das den Patienten weiterverfolgt und die Blutausstriche untersucht.

Rettungsbehandlung:

Kinder, die ein frühes oder spätes Behandlungsversagen zeigen, und solche mit adäquatem klinischem Ansprechen und parasitologischem Versagen am 14., 28. oder 42. Tag werden mit Chinin (25 mg Base pro kg Körpergewicht pro Tag in drei aufgeteilten Dosen für fünf Tage) behandelt in Übereinstimmung mit dem Nationalen Malaria-Kontrollprogramm von Kamerun und den WHO-Richtlinien zur Malariabehandlung. Zusätzlich zu Malariamedikamenten wird bei Fieber über 37,5 °C orales Paracetamol (50 mg/kg Körpergewicht pro Tag in drei aufgeteilten Dosen) verabreicht. Im Falle einer begleitenden bakteriellen Infektion, die an Tag 0 fehlt, aber während der Nachbeobachtung vorhanden ist, wird Amoxicillin mit 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag für sieben Tage verabreicht

Nicht empfohlene Behandlung: Antibiotika wie Cotrimoxazol mit Antimalaria- oder Antihistaminika-Wirkung.

ÜBERWACHUNG AUF SICHERHEIT, PARASITOLOGISCHE UND KLINISCHE REAKTIONEN Die klinische Reaktion wird an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 28 und D42 überwacht. Alle Patienten werden durch Haus- oder Einrichtungsbesuche nachuntersucht. Die therapeutische Wirksamkeit wird in Bezug auf drei Hauptkriterien bewertet: (1) die Zeit bis zum Abklingen des Fiebers, definiert als die Zeit, die benötigt wird, um eine rektale Temperatur unter 38 °C zu erreichen (ii) den Anteil negativer dicker Ausstriche an den Tagen 7, 14, 28, D42 und (iii) die Anzahl früher (D1-D3) und später (D4-D42) Behandlungsversagens. Das klinische und parasitologische Ansprechen wird gemäß der WHO-Definition als frühes Therapieversagen, spätes Therapieversagen oder adäquates klinisches und parasitologisches Ansprechen klassifiziert. Weitere Kriterien sind Wiederauftreten der Parasitämie, Häufigkeit von Nebenwirkungen (Juckreiz, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Herzklopfen, Bradykardie). Die Beurteilungskriterien werden von Beobachtern bewertet, die sich der verabreichten Behandlung nicht bewusst sind. Die rektale Temperatur wird mit einem elektronischen Thermometer gemessen. Nebenwirkungen werden den Aussagen der Eltern/Erziehungsberechtigten entnommen. Parasitendichten werden gegen 1000 Leukozyten abgelesen.

NACHVERFAHREN

Nachsorgeplan Die Patienten werden während der geplanten Nachsorge täglich untersucht. Unerwünschte Wirkungen werden auf der Grundlage nicht-suggestiver Befragungen durch die Prüfärzte bewertet. Nach der Patientenaufnahme am Tag D0 wird die klinische Bewertung an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 28 und 42 durchgeführt, wie im WHO-Protokoll empfohlen. Den Patienten wird geraten, an jedem Tag außerhalb des geplanten Zeitraums (D8-D13), (D15-D27) und (D29-D41) zurückzukehren, wenn die Symptome zurückkehrten, und nicht auf geplante Besuche zu warten. Blutausstriche zur Parasitenzählung und Filterpapierproben werden an diesen Tagen oder an jedem anderen Tag, wenn ein Kind spontan zurückkehrt, untersucht. Routinemäßige Blutuntersuchungen (Hämatologie und Biochemie) werden vor (Tag 0) und wöchentlich für die 4 Wochen des Studienzeitraums durchgeführt. Hämoglobin wird typischerweise an den Tagen 7, 14, 28, 42 erneut bestimmt. Es werden im Voraus Vorkehrungen für die Lokalisierung von Patienten zu Hause getroffen, wenn sie nicht auf die Zeitpläne ansprechen nachteilige Wirkungen.

Statistische Analyse Die Daten werden mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) ausgewertet. Qualitative Variablen werden mit dem X2- oder dem exakten Test nach Fisher verglichen, und quantitative Variablen werden mit Varianzanalyse oder dem Kruskaul-Wallis-Test verglichen. Die 95-%-Konfidenzintervalle der Anteile werden unter Verwendung des Binomialtests berechnet und das Signifikanzniveau (P) für alle statistischen Tests auf 0,05 festgelegt.

ETHISCHE ÜBERLEGUNG Testmedikamente sind in den nationalen Richtlinien enthalten und werden in Kamerun täglich verschrieben. Das Ziel der Studie, die Vorteile und Einschränkungen werden erläutert, um die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten einzuholen. Die Teilnahmegebühr für alle Patienten (Transport, Laboranalyse) ist kostenlos.

Datensammlung und Analyse

Die Daten werden auf separaten standardisierten Fragebögen für die Einschreibung und Überwachung erhoben. Follow-up-Fragebögen und Patientenfallaufzeichnungsformulare werden täglich an den Koordinator übergeben, der sie nach Überprüfung und Datenanalyse archiviert.

Geschätzte Zeit bis zum Abschluss der Registrierung:

Die Gesamtdauer der Umfrage wird auf 150 Tage geschätzt, basierend auf 83 Tagen der Registrierung (durchschnittlich 4 Registrierungen pro Tag), 42 Tagen für die Nachsorge des letzten registrierten Patienten und 25 Tagen für die Datenanalyse und das Verfassen von Berichten.