사하라 이남 아프리카에서 감염된 환자의 효과적인 관리를 위한 항말라리아 약물 감수성 테스트

말라리아 발병률은 지난 40년 동안 2~3배 증가했으며 현재 세계 인구의 거의 절반이 아시아, 아프리카 및 남미와 같은 말라리아 풍토병 지역에 살고 있습니다. 전 세계적으로 연간 300-500건의 말라리아 임상 사례와 100만~200만 범위의 사망률이 보고되고 있으며, 그 중 90%는 사하라 이남 아프리카에서 발생합니다. 카메룬에서 말라리아는 연간 1,500건 이상의 사례와 의료 시설에서 3,162건의 사망으로 가장 큰 공중 보건 문제로 남아 있습니다. 실제로, 5세 미만 아동의 상담 중 45-50%, 입원 중 23%, 사망 중 35%가 말라리아에 기인합니다. 말라리아 조기 진단 및 치료는 여전히 말라리아 통제를 위한 가장 수용 가능한 전략입니다. 말라리아 치료제에 대한 내성 증가로 인해 사망률이 증가하고 있으며 매년 300만 명이 말라리아로 사망하고 있습니다. 클로로퀸(CQ), 아모디아퀸(AQ), 메플로퀸(MQ), 설파독신-피리메타민(SP)과 같은 기존의 단일 요법에 대한 P. falciparum 내성의 출현 및 확산으로 인해 전체 인구에 대해 보다 효과적이고 접근 가능한 항말라리아 약물에 대한 요청이 발생했습니다. 풍토병 지역에 거주.

카메룬에서는 2002년 이전에 CQ와 SP가 각각 1차 및 2차 항말라리아제였습니다. 카메룬의 다양한 생태학적 환경에서 수행된 연구에서 CQ 단독에 대한 67%의 임상적 실패로 이러한 약물의 현저한 감소가 나타났습니다. 이로 인해 공중 보건부는 AQ를 잠정 채택했습니다. 일련의 무작위 공개 통제 시험에서 AQ가 단일 요법으로 투여되거나 SP와 함께 투여될 때 AQ가 여전히 효과적인 것으로 나타났습니다. 왜냐하면 AQ, SP 및 SP+AQ에 대해 각각 10.2%, 13.6% 및 0%의 임상적 실패가 기록되었기 때문입니다. 그러나 기니 사바나에서 수행된 연구에서는 AQ, SP 및 AQ+SP 조합에 대해 40%, 20% 및 13.6%의 임상적 실패로 이러한 항말라리아제의 감소율을 보여주었습니다.

말라리아 기생충이 이러한 일반적으로 사용 가능한 항말라리아 약물에 대한 광범위한 저항으로 인해 국가는 효과적인 사례 관리를 보장하기 위해 새로운 항말라리아 약물 정책을 검토하고 배포해야 했습니다. 세계보건기구(WHO)는 현재 합병증이 없는 열대열 말라리아에 대한 최상의 1차 치료제로 아르테미시닌 기반 병용 요법(ACT)을 권장하지만 현재 요법이 최적인지 확인하기 위한 연구는 불완전합니다. 아르테미시닌 기반 병용 요법(ACT)은 효능 향상, 말라리아 발병률 감소 가능성, 저항성이 나타나고 확산되는 속도 때문에 가장 선호됩니다. 빠른 제거 시간으로 인해 ACT로 단순 말라리아의 초기 사례를 치료하면 중증 말라리아로의 진행을 예방하여 결과적으로 중증 사례 및 말라리아 사망률을 감소시킬 수 있습니다. 2004년 카메룬의 국립 말라리아 통제 프로그램(NMCP)이 단순한 말라리아 치료를 위해 amodiaquine plus artesunate(AQ+AS) 및 arthemether plus lumefantrine(ART+LUM)을 채택했지만 정책을 뒷받침하는 현지 데이터는 없었습니다. 카메룬에서 항말라리아 약물 효능 데이터베이스를 구성하기 위한 일련의 하위 시험에서 AQ는 artesunate의 가장 합리적인 파트너로 제안되었습니다. 마찬가지로, 단일군 연구는 AQ+AS의 안전성과 효능에 대한 예비 증거를 제공했지만 희귀한 사건을 감지할 수 있는 통계적 검정력이 낮고 재발과 재감염을 구별하기 위한 PCR 보정이 없었습니다. 메타 분석 연구에 따르면 ART-LUM은 감독하에 1일 2회 투여(총 6회 투여)할 때 매우 효과적이고 안전하지만 3일 동안 6회 투여하면 순응도가 떨어질 수 있다는 우려가 있습니다. 그럼에도 불구하고 ART-LUM 치료 중 신체적 피로를 호소하는 환자는 상대적으로 적지만 이를 ACT와 비교한 임상시험은 적다. AS+AQ 조합은 저렴하고 카메룬 정부의 보조금을 받습니다. AQ에 대한 기생충 저항성 때문에 치료율이 ART-LUM보다 낮을 수 있으며 따라서 ACT에 포함되지 않을 가능성이 높습니다. 또한 AQ의 경미하고 일시적인 부작용으로 인해 순응도가 떨어지고 AQ 효능이 감소할 수 있습니다. P. falciparum이 세계에서 가장 약물 내성이 강한 동남아시아에서는 3일 간의 artesunate-mefloquine 치료가 합병증이 없는 말라리아 감염에 대해 일반적으로 선호되는 치료법입니다. 라오스에서의 연구에 따르면 artesunate + mefloquine(AS-MQ) 및 ART-LUM 조합은 합병증이 없는 열대열 말라리아 치료에서 효과적이고 CQ + SP보다 우수합니다. 그러나 ASMQ는 높은 비용, 메플로퀸과 관련된 부작용의 빈도, 단일 정제에 두 항말라리아제를 결합한 제제의 부족으로 인해 제한되었습니다. 또한 최근 태국 남동부 국경에서 아르테수네이트-메플로퀸의 효능 감소가 보고되었습니다.

Artemether + lumefantrine은 부작용이 적지만 상대적으로 비쌉니다. 2003년부터 2007년까지 카메룬에서 실시된 항말라리아 치료 효능에 대한 일련의 무작위 연구의 글로벌 분석은 ART-LUM이 재발로 인한 치료 실패가 없는 가장 효과적인 ACT(98.3% 완치율 PCR 수정)에 이어 디하이드로아르테미시닌 - 완치율 92.7%의 피페라퀸. PCR 조정 후 28일 치료율은 AS-SP의 경우 91.7%, artesunate-amodiaquine의 경우 88.7%, artesunate-chlorproguanil-dapsone의 경우 76%였습니다. 캄보디아와 베트남에서의 임상 시험은 디하이드로아르테미시닌과 피페라퀸(DHA+PQ) 조합이 어린이와 성인 모두에게 부작용이 거의 없이 P. falciparum 기생충에 대해 매우 효과적임을 시사합니다. 캄보디아에서 28일 완치율은 어린이 98.6%, 성인 92.3%였으며 베트남에서는 dihydroartemisinin-piperaquine-trimethoprim 조합을 사용하여 어린이와 성인에서 56일 완치율이 97-98%였습니다(Tran et al. ., 2004). 또한 다른 ACT와 비교할 때 치료 과정당 1$ US로 비교적 저렴합니다(Mutabingwa et al., 2005).

따라서 DHA-PQ가 AS-MQ 및 ART-LUM에 비해 부작용이 적고 카메룬에서 효과적인 항말라리아제라는 것이 입증된다면 카메룬 정부가 사용할 수 있는 대체 치료제가 될 수 있습니다. 다른 ACT보다 저렴한 비용으로 사용할 수 있습니다.

카메룬에서 항말라리아의 비교 효능 및 부작용 프로파일을 결정하기 위해 연구자들은 경구용 아테메테르와 루메판트린(ART+LUM) 및 아르테수네이트와 메플로퀸(AS+MQ)의 조합 대 복잡하지 않은 말라리아 치료에 디히드로아르테미시닌과 피페라퀸(DHA+PQ) 조합.

기본 목표:

이 연구의 목적은 합병증이 없는 열대열의 치료에서 경구 투여된 arthemether + lumefantrine(ART+LUM), artesunate + mefloquine(AS+MQ) 및 dihydroartemisinin + piperaquine(DHA+PQ) 조합의 효능, 안전성 및 내약성을 비교하는 것입니다. 카메룬에서 최적의 말라리아 치료 정책을 결정하는 데 사용할 수 있는 증거를 제공하기 위해 카메룬의 말라리아.

보조 목표:

• 아르테메테르 + 루메판트린(ART + LUM) 및 아르테수네이트 + 메플로퀸(AS + MQ) 대 디하이드로아르테미시닌 + 피페라퀸(DHA + PQ) 조합의 효능 및 안전성을 평가하기 위해
• 각 처리군에서 무성 기생충과 배우자 세포의 청소율을 비교하기 위해
• 발열 제거를 평가하기 위해
• 빈혈에 대한 각 치료군의 효과를 평가하기 위해

연구 장소 및 설계 경구용 디히드로아르테미시닌과 피페라퀸의 효능을 아르테메테르와 루메판트린 및 아르테수네이트 메플로퀸 조합과 비교하는 무작위 임상 시험입니다. 테스트 공식은 일방적일 것입니다(귀무 가설: DHA +PQ = ART+LUM 또는 DHA + PQ = AS + MQ; 대립 가설: DHA +PQ > ART+LUM 또는 DHA + PQ > AS + MQ). 카메룬 남서부 지역에 위치한 전형적인 숲과 강우 지역에서 실시됩니다. 환자는 2012년 10월에서 2013년 3월 사이에 카메룬 개발 공사(CDC) 관리하에 위성 클리닉 및 참조 병원의 외래 환자 소아과에서 모집됩니다.

적임

• 포함 기준 : 포함 기준은 다음과 같습니다. 겨드랑이 온도 ≥ 37.5를 포함하는 단순한 말라리아의 징후/증상; Plasmodium falciparum에 의한 단일 감염; μl 당 2000에서 200,000 사이의 기생충 수; 헤모글로빈 수치 > 5g/dL; 중증 말라리아 또는 항말라리아 또는 항히스타민 활성이 있는 약물을 필요로 하는 기타 질병의 징후/증상 부재; 부모/보호자의 동의 의사
• 제외 기준: 다음 기준을 가진 환자의 제외; 만성 질환(HIV, 영양실조 등), 중증 말라리아, 중증 빈혈(헤모글로빈 수치 < 5 g/dL), 호흡 곤란, 음주 불능, 경련 등, 검사 약물에 대한 알레르기 병력; 코트리목사졸과 같은 항히스타민제 또는 항말라리아 활성이 있는 약물을 필요로 하는 동시 감염

샘플링 및 샘플 크기:

최소 12시간 동안 발열 감소를 감지하기 위해 팔당 최소 참여자는 50명으로 계산되었으며, 표준 편차는 18, α 및 β 값은 0.05로 설정되었습니다. 그러나 후속 조치에서 손실된 개인을 고려하기 위해 표본 크기가 10% 증가할 것입니다. 따라서 이 연구에 등록할 총 참가자 수는 치료 부문당 참가자 60명으로 최소 180명으로 추정됩니다.

초기 검사 여기에는 완전한 신체 검사와 혈액 샘플 분석이 포함됩니다. 손가락을 찔린 후, 모세혈관 혈액 샘플을 사용하여 두 개의 두꺼운 필름을 준비하고, 헤마토크릿을 결정하고, RDT(Rapid Diagnosis Testing)를 수행하고, 여기에 혈액 한 방울을 침전시켜 isocode stix(DNA 추출용 50μl)를 함침시킵니다. 손가락과의 접촉을 피하면서 종이를 여과하십시오. 모든 슬라이드, 카세트 및 stix에는 환자의 개별 코드 번호와 수집 날짜가 표시됩니다. 그들은 공기 건조되고 곤충으로부터 멀리 보관됩니다. 스틱은 개별 비닐 봉지에 건조제와 함께 보관됩니다. 현미경 슬라이드는 염색되어 슬라이드 상자에 보관됩니다. 기생충 밀도는 Giemsa로 염색된 두꺼운 혈액 필름에서 계산된 다음 현미경으로 검사됩니다. 판독값은 200개의 백혈구에 대한 것이며 결과는 평균 백혈구(WBC) 수를 8000/μl의 혈액으로 추정하여 혈액 μl당 무성 기생충 수로 표시됩니다. 빈혈은 5분 동안 원심분리된 헤파린 처리된 모세관에서 헤마토크릿을 측정하여 평가합니다. 손가락으로 채혈한 혈액 샘플은 Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2(HRP2)를 검색하는 데 사용됩니다. 약물 내성을 담당하는 돌연변이는 분자 생물학 기술에 의해 여과지에서 수집된 P. falciparum 분리주에서 확인됩니다.

치료 요법

의료 시설에 도착하면 포함 기준을 충족하고 동의하는 환자는 다음 조합 및 용량 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 3일 동안 매일 kg당 20mg; (ii) ART+ LUM: Artemether, kg당 2mg 및 lumefantrine 10mg, 3일 동안 1일 2회; (iii) AS+MQ: 아르테수네이트, 4 mg/kg/일, 메플로퀸과 함께, 8 mg/kg/일 3일 동안 하루에 한 번 경구 투여.

생체 이용률을 높이기 위해 우유와 함께 제공되는 ART-LUM을 제외한 모든 약물은 물과 함께 투여됩니다. 모든 용량은 감독하에 투여됩니다. 약물 섭취 후 환자를 최소 30분 동안 관찰합니다. 이 기간 내에 구토를 하는 어린이는 동일한 반복 용량을 투여받게 됩니다. 지속적인 구토가 있는 환자는 연구에서 제외됩니다. 시술 후 환자는 일상적인 후속 방문 일정을 받게 됩니다. 부모/보호자는 증상이 재발하는 경우 후속 조치 기간 중 또는 그 이후에 언제든지 자녀를 즉시 평가 팀으로 돌려 보내야 한다는 알림을 받게 됩니다.

복용량을 관리할 직원은 환자를 추적하고 혈액 도말 검사를 할 직원과 다릅니다.

구조 치료:

조기 또는 후기 치료 실패를 보일 어린이와 14일, 28일 또는 42일에 적절한 임상 반응 및 기생충학적 실패를 보이는 어린이는 퀴닌(5일 동안 3회 분할 용량으로 하루 체중 kg당 25mg 기본)으로 치료합니다. 카메룬 국립 말라리아 통제 프로그램 및 말라리아 예방 치료에 대한 WHO 지침에 따라. 37.5oC를 초과하는 발열에는 항말라리아제 외에 경구 파라세타몰(하루 50mg/kg 체중, 3회 분할 투여)을 투여합니다. 수반되는 박테리아 감염의 경우, 0일에는 없지만 후속 조치 동안 존재하는 경우, 아목시실린은 7일 동안 체중 kg당 50mg/일로 투여됩니다.

권장되지 않는 치료: 항말라리아 또는 항히스타민 활성이 있는 cotrimoxazole과 같은 항생제.

안전성, 기생충학적 및 임상적 반응에 대한 모니터링 임상 반응은 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 28일 및 D42일에 모니터링됩니다. 모든 환자는 가정 또는 시설 방문을 통해 후속 조치를 취합니다. 치료 효능은 세 가지 주요 기준과 관련하여 평가됩니다: (1) 38°C 미만의 직장 온도에 도달하는 데 걸리는 시간으로 정의되는 열 제거 시간 (ii) 7, 14, 28일에 음성의 두꺼운 도말 비율, D42 및 (iii) 초기(D1-D3) 및 후기(D4-D42) 치료 실패 횟수. 임상 및 기생충학적 반응은 WHO 정의에 따라 초기 치료 실패, 후기 치료 실패 또는 적절한 임상 및 기생충학적 반응으로 분류될 것이다. 다른 기준으로는 기생충혈증의 재발, 부작용의 빈도(소양증, 피로, 두통, 현기증, 메스꺼움, 구토, 설사, 피부 발진, 심계항진, 서맥)가 있습니다. 심사 기준은 투여된 치료를 알지 못하는 관찰자가 평가할 것입니다. 전자 체온계로 직장 온도를 측정합니다. 부작용은 부모/보호자의 진술에서 기록됩니다. 기생충 밀도는 1000개의 백혈구에 대해 판독됩니다.

후속 절차

후속 일정 환자는 예정된 후속 조치 동안 매일 평가됩니다. 부작용은 조사관의 암시적이지 않은 질문을 기반으로 평가됩니다. D0에 환자 등록 후 임상 평가는 WHO 프로토콜에서 권장하는 대로 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 28일 및 42일에 수행됩니다. 환자는 일정 기간(D8-D13)(D15-D27) 및 (D29-D41) 이외의 날짜에 증상이 재발하고 예정된 방문을 기다리지 않는 경우 다시 방문하도록 조언받을 것입니다. 기생충 수를 측정하기 위한 혈액 필름과 여과지 샘플은 이날 또는 어린이가 자발적으로 돌아오는 다른 날에 검사됩니다. 일상적인 혈액 조사(혈액학 및 생화학)는 연구 기간의 4주 동안 매주 (Day0) 전에 수행될 것입니다. 헤모글로빈은 일반적으로 7, 14, 28, 42일에 재평가됩니다. 환자가 일정에 응답하지 않는 경우 집에서 환자를 찾기 위한 준비가 미리 이루어집니다. 연구 종료 시점 유효한 종료 시점에는 치료 실패, 치료 실패 없이 추적 기간 완료, 추적 관찰 손실, 프로토콜 위반 및 중증이 포함됩니다. 부작용.

통계 분석 데이터는 사회 과학 통계 패키지(SPSS)를 통해 분석됩니다. 정성적 변수는 X2 또는 Fisher's exact test를 이용하여 비교하고, 정량적 변수는 분산분석 또는 Kruskaul-Wallis test로 비교한다. 비율의 95% 신뢰 구간은 이항 테스트와 모든 통계 테스트에 대해 0.05로 설정된 유의 수준(P)을 사용하여 계산됩니다.

윤리적 고려 검사 약물은 국가 지침에 포함되어 있으며 카메룬에서 매일 처방됩니다. 학부모/보호자의 동의를 얻기 위해 연구의 목적, 장점 및 제약 사항을 설명합니다. 모든 환자의 참가비(교통비, 실험실 분석)는 무료입니다.

데이터 수집 및 분석

데이터는 등록 및 모니터링을 위해 별도의 표준화된 설문지로 수집됩니다. 후속 질문지와 환자 사례 기록 양식은 코디네이터에게 매일 전달되며 코디네이터는 확인 및 데이터 분석 후 이를 보관합니다.

등록 완료 예상 시간:

총 조사 기간은 등록 83일(1일 평균 4회 등록), 마지막 등록 환자 추적 42일, 데이터 분석 및 보고서 작성 25일을 기준으로 총 150일로 추정된다.