Test de sensibilité aux médicaments antipaludiques pour une prise en charge efficace des patients infectés en Afrique subsaharienne

L'incidence du paludisme a été multipliée par deux ou trois au cours des quatre dernières décennies, et près de la moitié de la population mondiale vit désormais dans des régions où le paludisme est endémique : en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud. Une estimation mondiale annuelle de 300 à 500 cas cliniques de paludisme et de mortalité de l'ordre de 1 à 2 millions est rapportée, dont 90 % surviennent en Afrique subsaharienne. Au Cameroun, le paludisme reste le problème numéro un de santé publique avec plus d'un million cinq cents cas et trois mille cent soixante deux décès dans les formations sanitaires par an. En effet, 45 à 50% des consultations, 23% des hospitalisations et 35% des décès chez les enfants de moins de 5 ans sont imputables au paludisme Le diagnostic et le traitement précoces du paludisme restent la stratégie la plus acceptable de lutte contre le paludisme. La mortalité augmente et approche les trois millions de décès dus au paludisme chaque année, en grande partie à cause de la résistance croissante aux médicaments antipaludiques. L'émergence et la propagation de la résistance de P. falciparum aux monothérapies conventionnelles telles que la chloroquine (CQ), l'amodiaquine (AQ), la méfloquine (MQ), la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) ont entraîné la demande de médicaments antipaludiques plus efficaces et accessibles à l'ensemble de la population. vivant dans des zones endémiques.

Au Cameroun, avant 2002, le CQ et le SP étaient respectivement les médicaments antipaludiques de première et deuxième ligne. Des études menées dans différents contextes écologiques au Cameroun ont révélé un déclin marqué de ces médicaments avec 67% d'échec clinique pour la CQ seule. Cela a conduit à une adoption provisoire de l'AQ par le ministère de la Santé publique. Une série d'essais randomisés et contrôlés ouverts a révélé que l'AQ était toujours efficace lorsqu'elle était administrée en monothérapie ou en association avec la SP puisque seulement 10,2 %, 13,6 % et 0 % d'échecs cliniques ont été enregistrés pour l'AQ, la SP et la SP+AQ respectivement. Cependant, des études menées dans la savane guinéenne ont montré des taux de déclin de ces médicaments antipaludiques avec des échecs cliniques de 40 %, 20 % et 13,6 % pour l'association AQ, SP et AQ+SP.

La résistance généralisée du parasite du paludisme à ces médicaments antipaludiques couramment disponibles a obligé le pays à revoir et à déployer de nouvelles politiques de médicaments antipaludiques pour assurer une prise en charge efficace des cas. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande actuellement les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) comme meilleur traitement de première intention pour le paludisme à falciparum non compliqué, mais les études visant à garantir que les schémas thérapeutiques actuels sont optimaux sont incomplètes. Les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) sont les plus préférées pour leur amélioration de l'efficacité et leur potentiel à réduire l'incidence du paludisme et la vitesse à laquelle la résistance apparaît et se propage. En raison de leur temps d'élimination rapide, le traitement des premiers cas de paludisme non compliqué avec des ACT peut empêcher sa progression vers un paludisme grave avec une réduction conséquente des cas graves et du taux de mortalité due au paludisme. Bien que le Programme national de lutte contre le paludisme (PNLP) du Cameroun ait adopté l'amodiaquine plus artésunate (AQ+AS) et l'arthéméther plus luméfantrine (ART+LUM) pour le traitement du paludisme simple en 2004, il n'y avait pas de données locales à l'appui de la politique. Dans une série de sous-essais pour constituer une base de données sur l'efficacité des médicaments antipaludéens au Cameroun, l'AQ a été proposé comme le partenaire le plus rationnel de l'artésunate ; de même, une étude à un seul bras a fourni des preuves préliminaires de l'innocuité et de l'efficacité de l'AQ+AS, mais avec une faible puissance statistique pour détecter des événements rares et aucune correction PCR pour distinguer la réinfection de la recrudescence. Des études de méta-analyse ont montré qu'ART-LUM est très efficace et sûr lorsque les doses biquotidiennes (total de six doses) sont administrées sous surveillance, mais on craint que six doses d'ART-LUM sur trois jours puissent réduire l'observance. Néanmoins, relativement peu de patients se sont plaints de fatigue physique pendant le traitement ART-LUM, mais les essais comparant celle-ci à la prescription d'ACT sont peu nombreux. La combinaison AS + AQ est moins chère et subventionnée par le gouvernement camerounais, on pense que son taux de guérison pourrait être inférieur à celui de l'ART-LUM en raison de la résistance du parasite à l'AQ et, à ce titre, son inclusion dans les ACT va probablement échouer. De plus, les effets secondaires mineurs et transitoires de l'AQ peuvent entraîner une mauvaise observance et une baisse ultérieure de l'efficacité de l'AQ. En Asie du Sud-Est, où P. falciparum est le plus résistant aux médicaments au monde, un traitement de trois jours à l'artésunate-méfloquine est généralement le traitement de choix pour l'infection palustre non compliquée. Des études au Laos suggèrent que les combinaisons artésunate plus méfloquine (AS-MQ) et ART-LUM sont toutes deux efficaces et supérieures à CQ plus SP dans le traitement du paludisme à falciparum non compliqué. Cependant, l'ASMQ a été limitée par le coût élevé, la fréquence des effets indésirables associés à la méfloquine et l'absence d'une formulation combinant les deux antipaludéens dans un seul comprimé. De plus, une efficacité réduite de l'artésunate-méfloquine a été signalée récemment à la frontière sud-est de la Thaïlande.

L'artéméther plus luméfantrine a moins d'effets indésirables mais est également relativement coûteux. Une analyse globale d'une série d'études randomisées sur l'efficacité des traitements antipaludéens menées au Cameroun entre 2003 et 2007 ART-LUM comme étant l'ACT la plus efficace sans échec thérapeutique dû à la recrudescence (98,3% de taux de guérison corrigé par PCR), suivi de la dihydroartémisinine -pipéraquine avec 92,7% de taux de guérison. Après ajustement par PCR, les taux de guérison à 28 jours étaient de 91,7 % pour l'AS-SP, de 88,7 % pour l'artésunate-amodiaquine et de 76 % pour l'artésunate-chlorproguanil-dapsone. Des essais cliniques au Cambodge et au Vietnam suggèrent que la combinaison dihydroartémisinine plus pipéraquine (DHA + PQ) est très efficace contre les parasites P. falciparum avec peu d'effets indésirables chez les enfants et les adultes. Au Cambodge, les taux de guérison à 28 jours étaient de 98,6 % chez les enfants et de 92,3 % chez les adultes et au Vietnam, en utilisant la combinaison dihydroartémisinine-pipéraquine-triméthoprime, les taux de guérison à 56 jours chez les enfants et les adultes étaient de 97 à 98 % (Tran et al ., 2004). De plus, il est relativement peu coûteux par rapport aux autres ACT, à 1 $ US par cycle de traitement (Mutabingwa et al., 2005).

Par conséquent, s'il est démontré que le DHA-PQ est un antipaludique efficace au Cameroun, avec moins d'effets indésirables par rapport à l'AS-MQ et à l'ART-LUM, il peut s'agir d'un traitement alternatif à la disposition du gouvernement du Cameroun avec les avantages d'être coformulé et disponible à moindre coût que les autres ACT.

Afin de déterminer l'efficacité comparative et le profil d'effets indésirables de l'antipaludique au Cameroun, les chercheurs proposent de réaliser un essai clinique comparatif randomisé ouvert de l'association artéméther oral plus luméfantrine (ART+LUM) et artésunate plus méfloquine (AS+MQ) versus dihydroartémisinine plus pipéraquine (DHA+PQ) dans le traitement du paludisme non compliqué.

Objectif principal :

L'objectif de cette étude est de comparer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité des associations d'artéméther plus luméfantrine (ART+LUM), d'artésunate plus méfloquine (AS+MQ) et de dihydroartémisinine plus pipéraquine (DHA+PQ) administrées par voie orale dans le traitement du falciparum non compliqué paludisme au Cameroun afin de fournir des preuves pouvant être utilisées pour déterminer la politique optimale de traitement antipaludique au Cameroun.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'artéméther plus luméfantrine (ART + LUM) et de l'artésunate plus méfloquine (AS + MQ) par rapport à l'association dihydroartémisinine plus pipéraquine (DHA + PQ)
• Comparer la clairance des parasites asexués et des gamétocytes dans chaque groupe de traitement
• Pour évaluer la disparition de la fièvre
• Évaluer l'effet de chaque bras de traitement sur l'anémie

SITE ET CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'un essai clinique randomisé comparant l'efficacité de la dihydroartémisinine orale plus pipéraquine à l'artéméther plus l'association luméfantrine et artésunate méfloquine. La formulation du test sera unilatérale (Hypothèse nulle : DHA +PQ = ART+LUM ou DHA + PQ = AS + MQ ; Hypothèse alternative : DHA +PQ > ART+LUM ou DHA + PQ > AS + MQ) L'essai sera être menée dans une zone forestière et pluviométrique typique située dans la région sud-ouest du Cameroun. Les patients seront recrutés dans l'unité pédiatrique ambulatoire des cliniques satellites et de l'hôpital de référence sous l'administration de la Société de développement du Cameroun (CDC), entre octobre 2012 et mars 2013

ADMISSIBILITÉ

• Critères d'inclusion : Les critères d'inclusion sont ; signes/symptômes de paludisme non compliqué, y compris température axillaire ≥ 37,5 ; monoinfection à Plasmodium falciparum ; numération parasitaire entre 2000 et 200 000 par μl ; taux d'hémoglobine > 5 g/dL ; absence de signes/symptômes de paludisme grave ou d'autres maladies nécessitant des médicaments ayant des activités antipaludiques ou antihistaminiques ; volonté du parent/tuteur de donner son consentement
• Critères d'exclusion : Exclusion des patients avec les critères suivants ; Maladie chronique (VIH, malnutrition, etc.), paludisme grave, anémie grave (taux d'hémoglobine < 5 g/dL), détresse respiratoire, incapacité à boire, convulsions, etc., antécédents d'allergie aux médicaments testés ; co-infection nécessitant un médicament à activité antihistaminique ou antipaludique comme le cotrimoxazole

ÉCHANTILLONNAGE ET TAILLE DE L'ÉCHANTILLON :

Le nombre minimum de participants par bras a été calculé à 50 afin de détecter une réduction de la fièvre pendant au moins 12 heures, avec un écart type de 18 et des valeurs α et β fixées à 0,05. Cependant, la taille de l'échantillon sera augmentée de 10% afin de tenir compte des personnes perdues de vue. Par conséquent, le nombre total de participants à inscrire dans cette étude est estimé à au moins 180 avec 60 participants par bras de traitement.

EXAMEN INITIAL Il comprendra un examen physique complet et une analyse d'échantillon de sang. Après piqûre au doigt, des échantillons de sang capillaire seront utilisés pour préparer deux gouttes épaisses, pour déterminer l'hématocrite, pour réaliser le Test de Diagnostic Rapide (TDR), imprégner un stix isocode (50 µl pour l'extraction d'ADN) en déposant une goutte de sang sur ce papier filtre en évitant tout contact avec le doigt. Toutes les lames, cassettes et stix seront étiquetés avec les numéros de code individuels du patient et la date de collecte. Ils seront séchés à l'air libre et tenus à l'écart des insectes. Le stix sera stocké avec un déshydratant dans un sachet plastique individuel. Les lames de microscopie seront colorées et conservées dans des boîtes à lames. La densité parasitaire sera comptée sur goutte épaisse colorée au Giemsa puis examinée au microscope. La lecture portera sur 200 leucocytes et le résultat sera exprimé en nombre de parasites asexués par µl de sang en estimant le nombre moyen de globules blancs (WBC) de 8000/µl de sang. L'anémie sera évaluée par la mesure de l'hématocrite dans un tube capillaire hépariné, centrifugé pendant 5 minutes. Un échantillon de sang prélevé au doigt sera utilisé pour rechercher la Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2). Les mutations responsables de la résistance aux médicaments seront identifiées sur des isolats de P. falciparum, collectés sur papier filtre par des techniques de biologie moléculaire.

RÉGIME DE TRAITEMENT

A leur arrivée à l'établissement de santé, les patients qui répondront aux critères d'inclusion et donneront leur consentement, seront assignés au hasard à l'une des combinaisons et doses suivantes : (i) DHA+PQ : dihydroartémisinine, 2,5 mg par kg, plus phosphate de pipéraquine, 20 mg par kg par jour pendant 3 jours ; (ii) ART+ LUM : Artéméther, 2 mg par kg, plus luméfantrine 10 mg, deux fois par jour pendant 3 jours ; (iii) AS+MQ : artésunate, 4 mg/kg/jour, avec méfloquine, 8 mg/kg/jour par voie orale 1 fois/jour pendant 3 jours.

Tous les médicaments seront administrés avec de l'eau, sauf ART-LUM, qui sera administré avec du lait pour augmenter la biodisponibilité. Toutes les doses seront administrées sous surveillance. Après l'ingestion du médicament, le patient sera observé pendant au moins 30 minutes. Les enfants qui vomiront pendant cette période recevront les mêmes doses répétées. Les patients présentant des vomissements persistants seront retirés de l'étude. Après la procédure, les patients recevront un calendrier des visites de suivi de routine. Les parents/tuteurs seront informés de retourner immédiatement leurs enfants/à l'équipe d'évaluation à tout moment pendant ou en dehors des périodes de suivi si les symptômes réapparaissent.

Le personnel qui administrera les doses sera différent de celui qui suivra le patient et examinera les frottis sanguins.

Traitement de secours :

Les enfants qui présenteront un échec thérapeutique précoce ou tardif et ceux qui auront une réponse clinique adéquate et un échec parasitologique aux jours 14, 28 ou 42 seront traités avec de la quinine (base de 25 mg par kg de poids corporel par jour en trois doses fractionnées pendant cinq jours), en conformément au programme national de lutte contre le paludisme du Cameroun et aux directives de l'OMS sur le traitement antipaludique. En plus des médicaments antipaludiques, du paracétamol oral (50 mg/kg de poids corporel par jour en trois doses fractionnées) sera administré en cas de fièvre supérieure à 37,5 oC. En cas d'infection bactérienne concomitante, absente au jour 0 mais présente lors du suivi, l'amoxicilline sera administrée à raison de 50 mg par kg de poids corporel par jour pendant sept jours

Traitement déconseillé : antibiotiques tels que le cotrimoxazole à activité antipaludique ou antihistaminique.

SURVEILLANCE DE LA SECURITE, DES REPONSES PARASITOLOGIQUES ET CLINIQUES La réponse clinique sera suivie aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 28 et J42. Tous les patients seront suivis au moyen de visites à domicile ou en établissement. L'efficacité thérapeutique sera évaluée par rapport à trois critères majeurs : (1) le temps de disparition de la fièvre défini comme le temps nécessaire pour atteindre une température rectale inférieure à 38°C (ii) la proportion de gouttes épaisses négatives aux jours 7, 14, 28, J42 et (iii) le nombre d'échecs thérapeutiques précoces (D1-D3) et tardifs (D4-D42). Les réponses cliniques et parasitologiques seront classées en échec thérapeutique précoce, échec thérapeutique tardif ou réponse clinique et parasitologique adéquate selon la définition de l'OMS. D'autres critères incluent la recrudescence de la parasitémie, la fréquence des effets indésirables secondaires (prurit, fatigue, céphalées, étourdissements, nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, palpitations, bradycardie). Les critères de jugement seront évalués par des observateurs ignorant le traitement administré. La température rectale sera prise avec un thermomètre électronique. Les effets secondaires seront notés à partir des déclarations des parents/tuteurs. Les densités parasitaires seront lues par rapport à 1000 leucocytes.

PROCÉDURE DE SUIVI

Calendrier de suivi Les patients seront évalués quotidiennement pendant le suivi prévu. Les effets indésirables seront évalués sur la base d'un interrogatoire non suggestif par les investigateurs. Après l'inscription des patients à J0, l'évaluation clinique sera faite aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 28 et 42 comme recommandé dans le protocole de l'OMS. Il sera conseillé aux patients de revenir n'importe quel jour en dehors de la période prévue (J8-J13) (J15-J27) et (J29-J41) si les symptômes réapparaissent et de ne pas attendre les visites prévues. Des frottis sanguins pour la numération parasitaire et des échantillons de papier filtre seront examinés ces jours-là ou tout autre jour lorsqu'un enfant revient spontanément. Des examens sanguins de routine (hématologie et biochimie) seront effectués avant le (jour 0) et chaque semaine pendant les 4 semaines de la période d'étude. L'hémoglobine sera généralement réévaluée aux jours 7, 14, 28, 42. Des dispositions seront prises à l'avance pour localiser les patients à domicile s'ils ne répondent pas aux calendriers. effets indésirables.

Analyse statistique Les données seront analysées au moyen du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS). Les variables qualitatives seront comparées à l'aide du test X2 ou exact de Fisher, et les variables quantitatives seront comparées par analyse de variance ou test de Kruskaul-Wallis. Les intervalles de confiance à 95 % des proportions seront calculés à l'aide du test binomial et du niveau de signification (P) fixé à 0,05 pour tous les tests statistiques.

CONSIDERATION ETHIQUE Les médicaments à tester sont inclus dans les directives nationales et sont prescrits quotidiennement au Cameroun. Le but de l'étude, les avantages et les contraintes seront expliqués afin d'obtenir le consentement du parent/tuteur. Les frais de participation pour tous les patients (transport, analyses de laboratoire) seront gratuits.

Collecte et analyse des données

Les données seront collectées sur des questionnaires standardisés séparés pour l'inscription et le suivi. Les questionnaires de suivi et les fiches de dossiers patients seront remis quotidiennement au coordinateur qui les archivera après vérification et analyse des données.

Temps estimé pour terminer l'inscription :

La durée totale de l'enquête est estimée à 150 jours sur la base de 83 jours d'inscription (soit une moyenne de 4 inscriptions par jour), 42 jours pour le suivi du dernier patient inscrit et 25 jours pour l'analyse des données et la rédaction du rapport.