Mottakstesting for antimalariamedisiner for en effektiv behandling av infiserte pasienter i Afrika sør for Sahara

Malariaforekomsten har økt to til tre ganger i løpet av de siste fire tiårene, og nesten halvparten av verdens befolkning lever nå i regioner som er endemiske for malaria: I Asia, Afrika og Sør-Amerika. Et globalt årlig anslag på 300–500 kliniske tilfeller av malaria og dødelighet i området 1–2 millioner er rapportert, hvorav 90 % forekommer i Afrika sør for Sahara. I Kamerun er malaria fortsatt folkehelseproblemet nummer én med mer enn én million fem hundre tilfeller og tre tusen hundre og sekstito dødsfall i helseinstitusjoner per år. Faktisk kan 45-50 % av konsultasjonene, 23 % av sykehusinnleggelsene og 35 % av dødsfallene blant barn under 5 år tilskrives malaria Tidlig diagnose og behandling for malaria er fortsatt den mest akseptable strategien for malariakontroll. Dødeligheten øker og nærmer seg tre millioner malariadødsfall hvert år, i store deler på grunn av økende motstand mot malariamedisiner. Fremveksten og spredningen av P. falciparum-resistens mot konvensjonelle monoterapier som klorokin (CQ), amodiakin (AQ), meflokin (MQ), sulfadoksin-pyrimetamin (SP) resulterte i en forespørsel om mer effektive og tilgjengelige antimalariamedisiner for hele befolkningen bor i endemiske områder.

I Kamerun, før 2002, var CQ og SP henholdsvis første og andre linje mot malaria. Studier utført i forskjellige økologiske omgivelser i Kamerun avslørte en markant nedgang av disse stoffene med 67 % klinisk svikt for CQ alene. Dette førte til en midlertidig adopsjon av AQ av Folkehelsedepartementet. En serie randomiserte, åpne kontrollerte studier avslørte at AQ fortsatt var effektivt når det ble administrert som monoterapi eller i kombinasjon med SP siden bare 10,2 %, 13,6 % og 0 % kliniske feil ble registrert for henholdsvis AQ, SP og SP+AQ. Studier utført i Guinea Savannah viste imidlertid nedgang i disse antimalariamidlene med kliniske feil på 40 %, 20 % og 13,6 % for kombinasjonen AQ, SP og AQ+SP.

Utbredt resistens av malariaparasitt mot disse vanlig tilgjengelige antimalariamedisinene har gjort det nødvendig for landet å gjennomgå og implementere nye antimalariamedisiner for å sikre effektiv saksbehandling. Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler for tiden artemisinin-baserte kombinasjonsterapier (ACTs) som den beste førstelinjebehandlingen for ukomplisert falciparum malaria, men studier for å sikre at dagens regimer er optimale er ufullstendige. Artemisininbaserte kombinasjonsterapier (ACTs) er mest foretrukket for deres forbedring av effektivitet og deres potensial til å redusere malariaforekomsten og hastigheten som resistens oppstår og sprer seg. På grunn av deres raske klaringstid, kan behandling av tidlige tilfeller av ukomplisert malaria med ACTs forhindre progresjon til alvorlig malaria med påfølgende reduksjon i alvorlige tilfeller og malariadødelighet. Selv om det nasjonale malariakontrollprogrammet (NMCP) i Kamerun tok i bruk amodiakin pluss artesunat (AQ+AS) og artemeter pluss lumefantrin (ART+LUM) for behandling av ukomplisert malaria i 2004, var det ingen lokale data til støtte for politikken. I en serie med underforsøk for å utgjøre en database over anti-malariamedisins effekt i Kamerun, ble AQ foreslått å være den mest rasjonelle partneren til artesunate; likeledes ga en enkeltarmsstudie foreløpige bevis på sikkerhet og effekt av AQ+AS, men med lav statistisk kraft for å oppdage sjeldne hendelser og ingen PCR-korreksjoner for å skille re-infeksjon fra gjengang. Metaanalysestudier har vist at ART-LUM er svært effektivt og trygt når de to ganger daglige dosene (totalt seks doser) administreres under tilsyn, men det er bekymring for at seks doser av ART-LUM over tre dager kan redusere etterlevelsen. Ikke desto mindre klaget relativt få antall pasienter over fysisk tretthet under ART-LUM-behandling, men det er få forsøk som sammenligner det med bestillings-ACT-er. AS+AQ-kombinasjonen er rimeligere og subsidiert av den kamerunske regjeringen, det antas at kureringshastigheten kan være lavere enn ART-LUM på grunn av parasittresistens mot AQ, og som sådan vil inkluderingen i ACTs sannsynligvis mislykkes. I tillegg kan de mindre forbigående bivirkningene av AQ føre til dårlig etterlevelse og påfølgende nedgang i AQ-effekten. I Sørøst-Asia, hvor P. falciparum er den mest medikamentresistente i verden, er tre-dagers artesunat-meflokinbehandling generelt den foretrukne behandlingen for ukomplisert malariainfeksjon. Studier i Laos tyder på at kombinasjoner av artesunate pluss meflokin (AS-MQ) og ART-LUM begge er effektive og er overlegne CQ pluss SP i behandlingen av ukomplisert falciparum malaria. Imidlertid har ASMQ vært begrenset av de høye kostnadene, frekvensen av bivirkninger forbundet med meflokin og mangelen på en formulering som kombinerer begge antimalariamidlene i en enkelt tablett. I tillegg er det nylig rapportert redusert effekt av artesunate-meflokin fra den sørøstlige grensen til Thailand.

Artemether pluss lumefantrin har færre bivirkninger, men er også relativt dyrt. En global analyse av en serie randomiserte studier av effekt av anti-malariabehandling utført i Kamerun mellom 2003 og 2007 ART-LUM for å være den mest effektive ACT uten behandlingssvikt på grunn av gjengang (98,3 % kureringsrate PCR korrigert), etterfulgt av dihydroartemisinin -piperakin med 92,7 % herdehastighet. Etter PCR-justering var 28 dagers kureringsfrekvens 91,7 % for AS-SP 88,7 % for artesunat-amodiakin og 76 % for artesunat-klorproguanil-dapson. Kliniske studier i Kambodsja og Vietnam tyder på at kombinasjonen dihydroartemisinin pluss piperakin (DHA+PQ) er svært effektiv mot P. falciparum-parasitter med få bivirkninger hos både barn og voksne. I Kambodsja var kurraten på 28 dager 98,6 % hos barn og 92,3 % hos voksne og i Vietnam, ved bruk av dihydroartemisinin-piperakin-trimetoprim-kombinasjonen, var kurraten på 56 dager hos barn og voksne 97-98 % (Tran et al. ., 2004). I tillegg er det relativt billig sammenlignet med andre ACT-er, til 1 USD per behandlingskur (Mutabingwa et al., 2005).

Derfor, hvis det påvises at DHA-PQ er en effektiv antimalaria i Kamerun, med færre bivirkninger sammenlignet med AS-MQ og ART-LUM, kan det være en alternativ behandling tilgjengelig for Kameruns regjering med fordelene ved å være samformulert og tilgjengelig til lavere pris enn de andre ACT-ene.

For å bestemme den komparative effekten og bivirkningsprofilen til antimalaria i Kamerun, foreslår etterforskere å gjennomføre en åpen randomisert, sammenlignende klinisk studie av kombinasjonen av oral artemeter pluss lumefantrin (ART+LUM) og artesunat pluss meflokin (AS+MQ) versus dihydroartemisinin pluss piperakin (DHA+PQ) kombinasjoner i behandling av ukomplisert malaria.

Hovedmål :

Målet med denne studien er å sammenligne effekten, sikkerheten og toleransen til oral administrert artemeter pluss lumefantrin (ART+LUM), artesunate pluss meflokin (AS+MQ) og dihydroartemisinin pluss piperakin (DHA+PQ) kombinasjoner i behandlingen av ukomplisert falciparum malaria i Kamerun for å fremskaffe bevis som kan brukes til å bestemme den optimale behandlingspolitikken mot malaria i Kamerun.

Sekundære mål:

• For å vurdere effektiviteten og sikkerheten til artemeter pluss lumefantrin (ART + LUM) og artesunate pluss meflokin (AS + MQ) versus dihydroartemisinin pluss piperakin (DHA + PQ) kombinasjon
• For å sammenligne clearance av aseksuelle parasitter og gametocytter i hver behandlingsgruppe
• For å vurdere eliminering av feber
• For å vurdere effekten av hver behandlingsarm på anemi

STUDIESTED OG DESIGN Det er en randomisert klinisk studie som sammenligner effekten av oral dihydroartemisinin pluss piperakin med kombinasjoner av artemeter pluss lumefantrin og artesunat meflokin. Formuleringen av testen vil være ensidig (Nullhypotese: DHA +PQ = ART+LUM eller DHA + PQ = AS + MQ ; Alternativ hypotese: DHA +PQ > ART+LUM eller DHA + PQ> AS + MQ) Forsøket vil utføres i et typisk skog- og nedbørsområde som ligger i den sørvestlige delen av Kamerun. Pasienter vil bli rekruttert i den polikliniske pediatriske enheten til satellittklinikker og referansesykehus under Cameroon Development Corporation (CDC) administrasjon, mellom oktober 2012 og mars 2013

KVALIFIKASJON

• Inklusjonskriterier : Inklusjonskriteriene er; tegn/symptomer på ukomplisert malaria inkludert aksillær temperatur ≥ 37,5; monoinfeksjon med Plasmodium falciparum; parasittantall mellom 2000 og 200 000 per μl; hemoglobinnivå > 5 g/dL; fravær av tegn/symptomer på alvorlig malaria eller andre sykdommer som krever medisiner med antimalaria eller antihistaminiske aktiviteter; foreldres/foresattes vilje til å gi sitt samtykke
• Eksklusjonskriterier: Ekskludering av pasienter med følgende kriterier; Kronisk sykdom (HIV, underernæring etc.), alvorlig malaria, alvorlig anemi (hemoglobinnivå < 5 g/dL), pustebesvær, manglende evne til å drikke, kramper etc., historie med allergi mot testmedisiner; samtidig infeksjon som krever medikament med antihistamin- eller antimalaria-aktiviteter som cotrimoxazol

PRØVETAGNING OG PRØVESTØRRELSE:

Minimum deltaker per arm ble beregnet til å være 50 for å påvise reduksjon av feber i minst 12 timer, med standardavviket på 18, og α- og β-verdier satt til 0,05. Utvalgsstørrelsen vil imidlertid økes med 10 % for å ta hensyn til individer som mister oppfølging. Derfor er det totale antallet deltakere som skal registreres i denne studien anslått til å være minst 180 med 60 deltakere per behandlingsarm.

INNLEDENDE UNDERSØKELSE Dette vil inkludere en fullstendig fysisk undersøkelse og blodprøveanalyse. Etter fingerstikking vil prøver av kapillærblod bli brukt til å forberede to tykke filmer, for å bestemme hematokrit, for å utføre Rapid Diagnosis Testing (RDT), impregnere en isokode-stix (50 µl for DNA-ekstraksjon) ved å avsette en dråpe blod på denne filterpapir samtidig som du unngår kontakt med fingeren. Alle objektglass, kassett og stix vil bli merket med pasientens individuelle kodenummer og innsamlingsdato. De vil lufttørkes og holdes unna insekter. Stixen vil bli lagret med et tørkemiddel i individuell plastpose. Mikroskopi-objektglassene vil bli farget og oppbevart i objektglass-bokser. Parasitttetthet vil telles på tykk blodfilm farget med Giemsa og deretter undersøkt under mikroskop. Avlesningen vil være på 200 leukocytter og resultatet vil bli uttrykt i antall aseksuelle parasitter per µl blod ved å estimere gjennomsnittlig antall hvite blodlegemer (WBC) på 8000/µl blod. Anemi vil bli vurdert ved måling av hematokrit i heparinisert kapillærrør, sentrifugert i 5 minutter. Fingerstikkblodprøve vil bli brukt til å søke etter Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2). Mutasjonene som er ansvarlige for medikamentresistens vil bli identifisert på isolater av P. falciparum, samlet på filterpapir ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker

BEHANDLINGSREGIMEN

Ved ankomst til helseinstitusjonen vil pasienter som vil oppfylle inklusjonskriteriene og gi sitt samtykke, bli tilfeldig tildelt en av følgende kombinasjoner og doser: (i) DHA+PQ: dihydroartemisinin, 2,5 mg per kg, pluss piperakinfosfat, 20 mg per kg daglig i 3 dager; (ii) ART+ LUM: Artemether, 2mg per kg, pluss lumefantrin 10mg, to ganger daglig i 3 dager; (iii) AS+MQ: artesunat, 4 mg/kg/dag, med meflokin, 8 mg/kg/dag oralt en gang daglig i 3 dager.

Alle legemidler vil bli administrert med vann bortsett fra ART-LUM, som gis med melk for å øke biotilgjengeligheten. Alle doser vil bli administrert under tilsyn. Etter legemiddelinntak vil pasienten bli observert i minst 30 minutter. Barn som vil kaste opp innen denne perioden vil få de samme gjentatte dosene. Pasienter med vedvarende oppkast vil bli trukket ut av studien. Etter prosedyren vil pasientene få en tidsplan for rutinemessige oppfølgingsbesøk. Foreldre/foresatte vil bli informert om umiddelbart å returnere barna/til vurderingsteamet når som helst i eller utenfor oppfølgingsperiodene dersom symptomene kommer tilbake.

Personellet som skal administrere dosene vil være annerledes enn de som skal følge pasienten opp og undersøke blodutstrykene.

Redningsbehandling:

Barn som vil utvise tidlig eller sen behandlingssvikt og de med adekvat klinisk respons og parasitologisk svikt på dag 14, 28 eller 42 vil bli behandlet med kinin (25 mg base per kg kroppsvekt per dag fordelt på tre doser i fem dager), i i samsvar med Kameruns nasjonale malariakontrollprogram og WHOs retningslinjer for antimalariabehandling. I tillegg til antimalariamedisiner vil oral paracetamol (50mg/kg kroppsvekt per dag fordelt på tre doser) gis ved feber over 37,5oC. Ved samtidig bakteriell infeksjon, fraværende på dag 0, men tilstede under oppfølgingen, vil amoxicillin bli administrert med 50 mg per kg kroppsvekt per dag i syv dager

Ikke anbefalt behandling: antibiotika som cotrimoxazol med antimalaria eller antihistaminiske aktiviteter.

MONITORERING FOR SIKKERHET, PARASITOLOGISKE OG KLINISKE SVAR Den kliniske responsen vil bli overvåket på dag 1, 2, 3, 7, 14, 28 og D42. Alle pasienter vil bli fulgt opp ved hjelp av hjemme- eller anleggsbesøk. Terapeutisk effekt vil bli evaluert i forhold til tre hovedkriterier: (1) feberavklaringstiden defineres som tiden det tar å oppnå en rektal temperatur under 38°C (ii) Andelen negative tykke utstryk på dag 7, 14, 28, D42 og (iii) antall tidlige (D1-D3) og sene (D4-D42) behandlingssvikt. De kliniske og parasittologiske responsene vil bli klassifisert som tidlig behandlingssvikt, sen behandlingssvikt eller adekvat klinisk og parasittologisk respons i henhold til WHOs definisjon. Andre kriterier inkluderer gjengang av parasitemi, hyppighet av reklameeffekter (kløe, tretthet, hodepine, svimmelhet, kvalme, oppkast, diaré, hudutslett, hjertebank, bradykardi). Bedømmelseskriterier vil bli evaluert av observatører som ikke er klar over behandlingen som gis. Rektal temperatur vil bli tatt med et elektronisk termometer. Bivirkninger vil bli notert fra uttalelsene til foreldre/foresatte. Parasitttettheter vil bli avlest mot 1000 leukocytter.

OPPFØLGINGSPROSEDYRE

Oppfølgingsplan Pasientene vil bli vurdert daglig under den planlagte oppfølgingen. Bivirkninger vil bli vurdert basert på ikke-suggestive avhør fra etterforskerne. Etter pasientregistrering ved D0 vil det bli foretatt klinisk vurdering på dag 1, 2, 3, 7, 14, 28 og 42 som anbefalt i WHO-protokollen. Pasienter vil bli bedt om å returnere på en hvilken som helst dag utenfor planperioden (D8-D13) (D15-D27) og (D29-D41) hvis symptomene kommer tilbake og ikke vente på planlagte besøk. Blodfilmer for antall parasitter og filtre papirprøver vil bli undersøkt på disse dagene eller på en hvilken som helst annen dag når et barn kommer tilbake spontant. Rutinemessige blodundersøkelser (hematologi og biokjemi) vil bli utført før (dag 0) og ukentlig i de 4 ukene av studieperioden. Hemoglobin vil vanligvis bli revurdert på dag 7, 14, 28, 42. Det vil bli lagt til rette på forhånd for lokalisering av pasienter hjemme hvis de ikke svarer på tidsplaner Studiesluttpunkt Gyldig endepunkt inkluderer behandlingssvikt, fullføring av oppfølgingsperiode uten behandlingssvikt, tap av oppfølging, protokollbrudd og alvorlig uønskede effekter.

Statistisk analyse Dataene vil bli analysert ved hjelp av Statistisk pakke for samfunnsvitenskap (SPSS). Kvalitative variabler vil bli sammenlignet med X2 eller Fishers eksakte test, og kvantitative variabler vil bli sammenlignet ved variansanalyse eller Kruskaul-Wallis-testen. 95 % konfidensintervaller for proporsjoner vil bli beregnet ved å bruke den binomiale testen og signifikansnivået (P) satt til 0,05 for alle statistiske tester.

ETISK VURDERING Tester legemidler er inkludert i nasjonale retningslinjer og foreskrives daglig i Kamerun. Målet med studien, fordelene og begrensningene vil bli forklart for å innhente samtykke fra foreldre/foresatte. Deltakeravgift for alle pasienter (transport, laboratorieanalyse) vil være gratis.

Datainnsamling og analyse

Data vil bli samlet inn på egne standardiserte spørreskjemaer for påmelding og overvåking. Oppfølgingsspørreskjemaer og pasientjournalskjema vil daglig bli overlevert koordinator, som vil arkivere dem etter verifisering og dataanalyse.

Beregnet tid for å fullføre påmeldingen:

Den totale varigheten av undersøkelsen er estimert til 150 dager basert på 83 dager med påmelding (gjennomsnittlig 4 påmeldinger per dag), 42 dager for oppfølging av siste påmeldte pasient, og 25 dager for dataanalyse og rapportskriving.