Antimalariamedicins modtagelighedstest for en effektiv håndtering af inficerede patienter i Afrika syd for Sahara

Malariaforekomsten er steget to til tre gange i løbet af de sidste fire årtier, og næsten halvdelen af ​​verdens befolkning lever nu i regioner, der er endemiske for malaria: I Asien, Afrika og Sydamerika. Der rapporteres et globalt årligt estimat på 300-500 kliniske tilfælde af malaria og dødelighed i intervallet 1-2 millioner, hvoraf 90% forekommer i Afrika syd for Sahara. I Cameroun er malaria fortsat det største folkesundhedsproblem med mere end en million fem hundrede tilfælde og tre tusind et hundrede og toogtres dødsfald på sundhedsfaciliteter om året. Faktisk kan 45-50 % af konsultationerne, 23 % af indlæggelserne og 35 % af dødsfaldene blandt børn under 5 år tilskrives malaria Tidlig diagnosticering og behandling af malaria er stadig den mest acceptable strategi for malariakontrol. Dødeligheden stiger og nærmer sig tre millioner malariadødsfald hvert år, i store dele på grund af stigende resistens over for antimalariamidler. Fremkomsten og spredningen af ​​P. falciparum-resistens over for konventionelle monoterapier såsom chloroquin (CQ), amodiaquin (AQ), mefloquin (MQ), sulfadoxin-pyrimethamin (SP) resulterede i anmodningen om mere effektive og tilgængelige antimalarialægemidler til hele befolkningen bor i endemiske områder.

I Cameroun, før 2002, var CQ og SP henholdsvis første og anden linje mod malaria. Undersøgelser udført i forskellige økologiske omgivelser i Cameroun afslørede et markant fald i disse lægemidler med 67 % klinisk svigt for CQ alene. Dette førte til en midlertidig vedtagelse af AQ af ministeriet for folkesundhed. En række randomiserede, åbne kontrollerede forsøg afslørede, at AQ stadig var effektiv, når det blev administreret som monoterapi eller i kombination med SP, da kun 10,2 %, 13,6 % og 0 % kliniske fejl blev registreret for henholdsvis AQ, SP og SP+AQ. Undersøgelser udført i Guinea Savannah viste imidlertid fald i disse antimalariamidler med kliniske fejl på 40 %, 20 % og 13,6 % for kombinationen AQ, SP og AQ+SP.

Udbredt resistens hos malariaparasitter over for disse almindeligt tilgængelige antimalaria-lægemidler har gjort det nødvendigt, at landet gennemgår og implementerer nye antimalaria-lægemiddelpolitikker for at sikre effektiv sagsbehandling. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler i øjeblikket artemisinin-baserede kombinationsterapier (ACT'er) som den bedste førstelinjebehandling for ukompliceret falciparum malaria, men undersøgelser for at sikre, at de nuværende regimer er optimale, er ufuldstændige. Artemisinin-baserede kombinationsterapier (ACT'er) er mest foretrukne for deres forbedring af effektivitet og deres potentiale til at sænke malariaforekomsten og den hastighed, hvormed resistens opstår og spredes. På grund af deres hurtige udredningstid kan behandling af tidlige tilfælde af ukompliceret malaria med ACT'er forhindre dets progression til svær malaria med deraf følgende reduktion i alvorlige tilfælde og malariadødelighed. Selvom det nationale malariakontrolprogram (NMCP) i Cameroun i 2004 vedtog amodiaquin plus artesunat (AQ+AS) og arthemether plus lumefantrin (ART+LUM) til behandling af ukompliceret malaria, var der ingen lokale data til støtte for politikken. I en række af underforsøg for at danne en database over anti-malariamedicins effektivitet i Cameroun, blev AQ foreslået at være den mest rationelle partner for artesunate; Ligeledes gav et enkeltarmsstudie foreløbige beviser for sikkerhed og effektivitet af AQ+AS, men med lav statistisk styrke til at detektere sjældne hændelser og ingen PCR-korrektioner for at skelne re-infektion fra recrudescens. Meta-analyse undersøgelser har vist, at ART-LUM er yderst effektivt og sikkert, når de to gange daglige doser (i alt seks doser) administreres under opsyn, men der er bekymring for, at seks doser af ART-LUM over tre dage kan reducere compliance. Ikke desto mindre klagede relativt få antal patienter over fysisk træthed under ART-LUM-behandling, men forsøg, der sammenligner det med ordre-ACT'er, er få. AS+AQ-kombinationen er billigere og subsidieret af den Camerounske regering, menes det, at dens helbredelsesrate kan være lavere end ART-LUM på grund af parasitresistens over for AQ, og som sådan vil dets inkludering i ACTs sandsynligvis mislykkes. Derudover kan de mindre, forbigående bivirkninger af AQ føre til dårlig compliance og efterfølgende fald i AQ-effektiviteten. I Sydøstasien, hvor P. falciparum er den mest lægemiddelresistente i verden, er tre-dages artesunate-mefloquinbehandling generelt den foretrukne behandling for ukompliceret malariainfektion. Undersøgelser i Laos tyder på, at kombinationer af artesunate plus mefloquin (AS-MQ) og ART-LUM begge er effektive og er bedre end CQ plus SP i behandlingen af ​​ukompliceret falciparum malaria. Imidlertid er ASMQ blevet begrænset af de høje omkostninger, hyppigheden af ​​bivirkninger forbundet med mefloquin og manglen på en formulering, der kombinerer begge antimalariamidler i en enkelt tablet. Derudover er der for nylig rapporteret reduceret effektivitet af artesunate-mefloquin fra Thailands sydøstlige grænse.

Artemether plus lumefantrin har færre bivirkninger, men er også relativt dyrt. En global analyse af en række randomiserede undersøgelser af effekt af anti-malariabehandling udført i Cameroun mellem 2003 og 2007 ART-LUM som den mest effektive ACT uden behandlingssvigt på grund af genopblomstring (98,3 % helbredelsesrate PCR korrigeret), efterfulgt af dihydroartemisinin -piperaquin med 92,7% hærdningshastighed. Efter PCR-justering var 28 dages helbredelsesrater 91,7 % for AS-SP 88,7 % for artesunat-amodiaquin og 76 % for artesunat-chlorproguanil-dapson. Kliniske forsøg i Cambodja og Vietnam tyder på, at kombinationen dihydroartemisinin plus piperaquin (DHA+PQ) er yderst effektiv mod P. falciparum-parasitter med få bivirkninger hos både børn og voksne. I Cambodja var 28-dages helbredelsesraten 98,6% hos børn og 92,3% hos voksne og i Vietnam, ved brug af dihydroartemisinin-piperaquin-trimethoprim-kombinationen, var 56-dages helbredelsesraten hos børn og voksne 97-98% (Tran et al. ., 2004). Derudover er det relativt billigt sammenlignet med andre ACT'er, til 1 USD pr. behandlingsforløb (Mutabingwa et al., 2005).

Hvis det derfor påvises, at DHA-PQ er en effektiv antimalaria i Cameroun med færre bivirkninger sammenlignet med AS-MQ og ART-LUM, kan det derfor være en alternativ behandling tilgængelig for Camerouns regering med fordelene ved at være sammenformuleret og tilgængelig til lavere omkostninger end de andre ACT'er.

For at bestemme den sammenlignende effektivitet og bivirkningsprofilen af ​​antimalaria i Cameroun, foreslår efterforskere at udføre et åbent randomiseret sammenlignende klinisk forsøg med kombinationen af ​​oral arthemether plus lumefantrin (ART+LUM) og artesunate plus mefloquin (AS+MQ) versus dihydroartemisinin plus piperaquin (DHA+PQ) kombinationer til behandling af ukompliceret malaria.

Primært mål:

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​oralt administreret arthemether plus lumefantrin (ART+LUM), artesunate plus mefloquin (AS+MQ) og dihydroartemisinin plus piperaquin (DHA+PQ) kombinationer i behandlingen af ​​ukompliceret falciparum malaria i Cameroun for at tilvejebringe beviser, der kan bruges til at bestemme den optimale antimalariabehandlingspolitik i Cameroun.

Sekundære mål:

• At vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​artemether plus lumefantrin (ART + LUM) og artesunate plus mefloquin (AS + MQ) versus dihydroartemisinin plus piperaquin (DHA + PQ) kombination
• At sammenligne clearance af aseksuelle parasitter og gametocytter i hver behandlingsgruppe
• For at vurdere eliminering af feber
• At vurdere effekten af ​​hver behandlingsarm på anæmi

STUDIESTED OG DESIGN Det er et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​oral dihydroartemisinin plus piperaquin med kombinationer af artemether plus lumefantrin og artesunate mefloquin. Formuleringen af ​​testen vil være ensidig (Nulhypotese: DHA +PQ = ART+LUM eller DHA + PQ = AS + MQ; Alternativ hypotese: DHA +PQ > ART+LUM eller DHA + PQ> AS + MQ) Forsøget vil udføres i et typisk skov- og nedbørsområde beliggende i den sydvestlige region af Cameroun. Patienter vil blive rekrutteret i den ambulante pædiatriske enhed på satellitklinikker og referencehospital under Cameroon Development Corporation (CDC) administration mellem oktober 2012 og marts 2013

BETINGELSER

• Inklusionskriterier : Inklusionskriterierne er; tegn/symptomer på ukompliceret malaria inklusive aksillær temperatur ≥ 37,5; monoinfektion med Plasmodium falciparum; parasitantal mellem 2000 og 200 000 pr. μl; hæmoglobinniveau > 5 g/dL; fravær af tegn/symptomer på alvorlig malaria eller andre sygdomme, der kræver lægemidler med antimalaria eller antihistaminiske aktiviteter; forældres/værges villighed til at give deres samtykke
• Eksklusionskriterier: Eksklusion af patienter med følgende kriterier; Kronisk sygdom (HIV, underernæring etc.), svær malaria, svær anæmi (hæmoglobinniveau < 5 g/dL), åndedrætsbesvær, manglende evne til at drikke, kramper osv., historie med allergi over for testmedicin; samtidig infektion, der kræver lægemiddel med antihistamin- eller antimalaria-aktiviteter, såsom cotrimoxazol

PRØVEUDTAGNING OG PRØVESTØRRELSE:

Minimumsdeltageren pr. arm blev beregnet til at være 50 for at påvise reduktion af feber i mindst 12 timer, med standardafvigelsen på 18, og α- og β-værdier sat til 0,05. Dog vil stikprøvestørrelsen blive forøget med 10 % for at tage højde for personer, der mister opfølgning. Derfor er det samlede antal deltagere, der skal tilmeldes denne undersøgelse, anslået til at være mindst 180 med 60 deltagere pr. behandlingsarm.

INDLEDENDE UNDERSØGELSE Dette vil omfatte en komplet fysisk undersøgelse og blodprøveanalyse. Efter fingerprikning vil prøver af kapillærblod blive brugt til at forberede to tykke film, til at bestemme hæmatokrit, til at udføre Rapid Diagnosis Testing (RDT), imprægnere en isokode-stix (50 µl til DNA-ekstraktion) ved at afsætte en dråbe blod på denne filtrerpapir og undgå enhver kontakt med fingeren. Alle objektglas, kassette og stix vil være mærket med patientens individuelle kodenumre og afhentningsdato. De vil blive lufttørret og holdt væk fra insekter. Stixet vil blive opbevaret med et tørremiddel i en individuel plastikpose. Mikroskopi-objektglassene vil blive farvet og opbevaret i objektglasæsker. Parasitdensiteten tælles på tyk blodfilm farvet med Giemsa og derefter undersøgt under mikroskop. Aflæsningen vil være på 200 leukocytter, og resultatet vil blive udtrykt i antal aseksuelle parasitter pr. µl blod ved at estimere det gennemsnitlige antal hvide blodlegemer (WBC) på 8000/µl blod. Anæmi vil blive vurderet ved måling af hæmatokrit i hepariniseret kapillærrør, centrifugeret i 5 minutter. Fingerprikkeblodprøver vil blive brugt til at søge efter Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein 2 (HRP2). De mutationer, der er ansvarlige for lægemiddelresistens, vil blive identificeret på isolater af P. falciparum, opsamlet på filterpapir ved hjælp af molekylærbiologiske teknikker

BEHANDLINGSREGIMEN

Ved ankomst til sundhedsfaciliteten vil patienter, der opfylder inklusionskriterierne og giver deres samtykke, blive tilfældigt tildelt en af ​​følgende kombinationer og doser: (i) DHA+PQ: dihydroartemisinin, 2,5 mg pr. kg, plus piperaquinphosphat, 20 mg pr. kg dagligt i 3 dage; (ii) ART+ LUM: Artemether, 2 mg pr. kg, plus lumefantrin 10 mg, to gange dagligt i 3 dage; (iii) AS+MQ: artesunat, 4 mg/kg/dag, med mefloquin, 8 mg/kg/dag oralt én gang dagligt i 3 dage.

Alle lægemidler vil blive administreret med vand undtagen ART-LUM, som vil blive givet med mælk for at øge biotilgængeligheden. Alle doser vil blive administreret under opsyn. Efter lægemiddelindtagelse vil patienten blive observeret i mindst 30 minutter. Børn, der vil kaste op inden for denne periode, vil få de samme gentagne doser. Patienter med vedvarende opkastning vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Efter proceduren vil patienterne få en tidsplan for rutinemæssige opfølgningsbesøg. Forældre/værger vil blive informeret om straks at returnere deres børn/til vurderingsteamet til enhver tid i eller uden for opfølgningsperioderne, hvis symptomerne vender tilbage.

Personalet, der skal administrere doserne, vil være anderledes end dem, der følger patienten op og undersøger blodudstrygningerne.

Redningsbehandling:

Børn, der vil udvise tidlig eller sen behandlingssvigt, og dem med tilstrækkelig klinisk respons og parasitologisk svigt på dag 14, 28 eller 42, vil blive behandlet med kinin (25 mg base pr. kg legemsvægt pr. dag i tre opdelte doser i fem dage), i i overensstemmelse med Cameroun National Malaria Control Program og WHOs retningslinjer for antimalariabehandling. Ud over antimalariamedicin vil oral paracetamol (50mg/kg kropsvægt pr. dag i tre opdelte doser) blive indgivet ved feber over 37,5oC. I tilfælde af samtidig bakteriel infektion, fraværende på dag 0, men til stede under opfølgningen, vil amoxicillin blive administreret med 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag i syv dage

Ikke anbefalet behandling: antibiotika såsom cotrimoxazol med antimalaria eller antihistaminiske aktiviteter.

OVERVÅGNING FOR SIKKERHED, PARASITOLOGISKE OG KLINISKE SVAR Den kliniske respons vil blive monitoreret på dag 1, 2, 3, 7, 14, 28 og D42. Alle patienter vil blive fulgt op ved hjælp af hjemme- eller facilitetsbesøg. Terapeutisk effekt vil blive evalueret i forhold til tre hovedkriterier: (1) feberclearance-tiden defineres som den tid, det tager at opnå en rektal temperatur under 38°C (ii) Andelen af ​​negative tykke udstrygninger på dag 7, 14, 28, D42 og (iii) antallet af tidlige (D1-D3) og sene (D4-D42) behandlingsfejl. De kliniske og parasitologiske responser vil blive klassificeret som tidlig behandlingssvigt, sen behandlingssvigt eller tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons i henhold til WHO-definitionen. Andre kriterier omfatter genopblomstring af parasitæmi, hyppighed af reklameeffekter (kløe, træthed, hovedpine, svimmelhed, kvalme, opkastning, diarré, hududslæt, hjertebanken, bradykardi). Bedømmelseskriterier vil blive evalueret af observatører, der ikke er klar over den administrerede behandling. Rektal temperatur vil blive målt med et elektronisk termometer. Bivirkninger vil blive noteret fra forældres/værges udtalelser. Parasitdensiteter vil blive aflæst mod 1000 leukocytter.

OPFØLGNINGSPROCEDURE

Opfølgningsplan Patienterne vil blive vurderet dagligt under den planlagte opfølgning. Bivirkninger vil blive vurderet baseret på ikke-suggestive afhøringer fra efterforskerne. Efter patientindskrivning på D0 vil der blive foretaget klinisk vurdering på dag 1, 2, 3, 7, 14, 28 og 42 som anbefalet i WHO-protokollen. Patienter vil blive rådet til at vende tilbage på en hvilken som helst dag uden for skemaperioden (D8-D13) (D15-D27) og (D29-D41), hvis symptomerne vendte tilbage og ikke at vente på planlagte besøg. Blodfilm for parasitantal og filtre papirprøver vil blive undersøgt på disse dage eller på en hvilken som helst anden dag, når et barn spontant vender tilbage. Rutinemæssige blodundersøgelser (hæmatologi og biokemi) vil blive udført før (dag 0) og ugentligt i de 4 uger af undersøgelsesperioden. Hæmoglobin vil typisk blive revurderet på dag 7, 14, 28, 42. Der vil blive truffet foranstaltninger i forvejen til lokalisering af patienter i hjemmet, hvis de ikke reagerer på tidsplaner Undersøgelsesslutpunkt Gyldigt slutpunkt inkluderer behandlingssvigt, afslutning af opfølgningsperiode uden behandlingssvigt, tab af opfølgning, protokolbrud og alvorlige bivirkninger.

Statistisk analyse Dataene vil blive analyseret ved hjælp af Statistisk Pakke for Samfundsvidenskab (SPSS). Kvalitative variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af X2 eller Fishers eksakte test, og kvantitative variable vil blive sammenlignet ved variansanalyse eller Kruskaul-Wallis test. De 95 % konfidensintervaller for proportioner vil blive beregnet ved hjælp af den binomiale test og signifikansniveauet (P) sat til 0,05 for alle statistiske test.

ETISK OVERVEJELSE Testmedicin er inkluderet i nationale retningslinjer og ordineres dagligt i Cameroun. Formålet med undersøgelsen, fordelene og begrænsningerne vil blive forklaret for at opnå samtykke fra forældre/værge. Deltagergebyr for alle patienter (transport, laboratorieanalyse) vil være gratis.

Dataindsamling og analyse

Data vil blive indsamlet på separate standardiserede spørgeskemaer til tilmelding og overvågning. Opfølgende spørgeskemaer og patientjournaler vil dagligt blive afleveret til koordinatoren, som arkiverer dem efter verifikation og dataanalyse.

Forventet tid til at gennemføre tilmeldingen:

Den samlede varighed af undersøgelsen er estimeret til 150 dage baseret på 83 dages tilmelding (i gennemsnit 4 tilmeldinger pr. dag), 42 dage til opfølgning af den sidst tilmeldte patient og 25 dage til dataanalyse og rapportskrivning.