Testy wrażliwości na leki przeciwmalaryczne w celu skutecznego zarządzania zakażonymi pacjentami w Afryce Subsaharyjskiej

Częstość występowania malarii wzrosła dwu- lub trzykrotnie w ciągu ostatnich czterech dekad, a prawie połowa światowej populacji mieszka obecnie w regionach endemicznych dla malarii: w Azji, Afryce i Ameryce Południowej. Globalne roczne szacunki wskazują na 300-500 klinicznych przypadków malarii i śmiertelność w przedziale 1-2 milionów, z czego 90% występuje w Afryce Subsaharyjskiej. W Kamerunie malaria pozostaje problemem numer jeden dla zdrowia publicznego z ponad milionem pięciuset zachorowań i trzema tysiącami sto sześćdziesięcioma dwoma zgonami w placówkach służby zdrowia rocznie. Rzeczywiście, 45-50% konsultacji, 23% hospitalizacji i 35% zgonów wśród dzieci poniżej 5 roku życia można przypisać malarii Wczesna diagnoza i leczenie malarii pozostaje najbardziej akceptowalną strategią kontroli malarii. Śmiertelność rośnie i zbliża się do trzech milionów zgonów rocznie z powodu malarii, w dużej mierze z powodu rosnącej oporności na leki przeciwmalaryczne. Pojawienie się i rozpowszechnienie oporności P. falciparum na konwencjonalne monoterapie, takie jak chlorochina (CQ), amodiachina (AQ), meflochina (MQ), sulfadoksyna-pirymetamina (SP) spowodowało zapotrzebowanie na bardziej skuteczne i dostępne leki przeciwmalaryczne dla całej populacji żyjących na terenach endemicznych.

W Kamerunie przed 2002 r. CQ i SP były odpowiednio lekami przeciwmalarycznymi pierwszego i drugiego rzutu. Badania przeprowadzone w różnych środowiskach ekologicznych w Kamerunie wykazały wyraźny spadek tych leków z 67% niepowodzeniami klinicznymi dla samego CQ. Doprowadziło to do tymczasowego przyjęcia AQ przez Ministerstwo Zdrowia Publicznego. Seria randomizowanych, otwartych badań kontrolowanych wykazała, że ​​AQ był nadal skuteczny, gdy był podawany w monoterapii lub w połączeniu z SP, ponieważ odnotowano jedynie 10,2%, 13,6% i 0% niepowodzeń klinicznych odpowiednio dla AQ, SP i SP+AQ. Jednak badania przeprowadzone w Guinea Savannah wykazały wskaźniki spadku tych leków przeciwmalarycznych z niepowodzeniem klinicznym wynoszącym 40%, 20% i 13,6% dla kombinacji AQ, SP i AQ + SP.

Powszechna oporność pasożyta malarii na te powszechnie dostępne leki przeciwmalaryczne zmusiła kraj do przeglądu i wdrożenia nowych polityk dotyczących leków przeciwmalarycznych, aby zapewnić skuteczne zarządzanie przypadkami. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) obecnie zaleca terapie skojarzone oparte na artemizyninie (ACT) jako najlepsze leczenie pierwszego rzutu w niepowikłanej malarii falciparum, ale badania mające na celu zapewnienie, że obecne schematy są optymalne, są niekompletne. Terapie skojarzone oparte na artemizyninie (ACT) są najbardziej preferowane ze względu na ich zwiększenie skuteczności i ich potencjał do zmniejszenia częstości występowania malarii oraz tempa pojawiania się i rozprzestrzeniania oporności\. Ze względu na ich szybki czas eliminacji, leczenie wczesnych przypadków niepowikłanej malarii za pomocą ACT może zapobiegać jej progresji do ciężkiej malarii, co w konsekwencji zmniejsza ciężkie przypadki i śmiertelność z powodu malarii. Chociaż Narodowy Program Kontroli Malarii (NMCP) Kamerunu przyjął amodiachinę plus artesunate (AQ+AS) i artemeter plus lumefantrynę (ART+LUM) do leczenia niepowikłanej malarii w 2004 roku, nie było lokalnych danych na poparcie tej polityki. W serii prób podrzędnych, które miały stanowić bazę danych skuteczności leków przeciwmalarycznych w Kamerunie, zaproponowano AQ jako najbardziej racjonalnego partnera artesunatu; podobnie jednoramienne badanie dostarczyło wstępnych dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność AQ+AS, ale z niską mocą statystyczną do wykrywania rzadkich zdarzeń i bez korekcji PCR w celu odróżnienia ponownej infekcji od nawrotu. Badania metaanaliz wykazały, że ART-LUM jest wysoce skuteczny i bezpieczny, gdy dawki dwa razy dziennie (w sumie sześć dawek) są podawane pod nadzorem, ale istnieją obawy, że sześć dawek ART-LUM w ciągu trzech dni może zmniejszyć przestrzeganie zaleceń. Niemniej jednak stosunkowo niewielka liczba pacjentów skarżyła się na zmęczenie fizyczne podczas leczenia ART-LUM, ale niewiele jest badań porównujących to z ACT. Połączenie AS + AQ jest tańsze i dotowane przez rząd Kamerunu. Uważa się, że wskaźnik wyleczeń może być niższy niż w przypadku ART-LUM z powodu oporności pasożytów na AQ i jako taki, włączenie go do ACT prawdopodobnie zakończy się niepowodzeniem. Ponadto niewielkie, przejściowe skutki uboczne AQ mogą prowadzić do słabej współpracy i późniejszego spadku skuteczności AQ. W Azji Południowo-Wschodniej, gdzie P. falciparum jest najbardziej lekoopornym na świecie, trzydniowe leczenie artesunatem-meflochiną jest generalnie preferowanym sposobem leczenia niepowikłanej infekcji malarycznej. Badania przeprowadzone w Laosie sugerują, że kombinacje artesunate plus meflochina (AS-MQ) i ART-LUM są skuteczne i przewyższają CQ plus SP w leczeniu niepowikłanej malarii falciparum. Jednak ASMQ był ograniczony wysokimi kosztami, częstotliwością działań niepożądanych związanych z meflochiną oraz brakiem preparatu łączącego oba leki przeciwmalaryczne w jednej tabletce. Ponadto ostatnio odnotowano zmniejszoną skuteczność artesunatu-meflochiny z południowo-wschodniej granicy Tajlandii.

Artemeter plus lumefantryna ma mniej działań niepożądanych, ale jest również stosunkowo drogi. Globalna analiza serii randomizowanych badań skuteczności leczenia przeciwmalarycznego przeprowadzonych w Kamerunie w latach 2003-2007 ART-LUM jako najskuteczniejsza ACT bez niepowodzenia leczenia z powodu nawrotu (98,3% wskaźnik wyleczeń skorygowany PCR), a następnie dihydroartemizynina -piperachina z 92,7% wskaźnikiem wyleczeń. Po dostosowaniu PCR, odsetek wyleczeń po 28 dniach wyniósł 91,7% dla AS-SP, 88,7% dla artesunatu-amodiachiny i 76% dla artesunatu-chlorproguanilu-dapsonu. Badania kliniczne przeprowadzone w Kambodży i Wietnamie sugerują, że połączenie dihydroartemizyniny i piperachiny (DHA + PQ) jest wysoce skuteczne przeciwko pasożytom P. falciparum z niewielkimi skutkami ubocznymi zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. W Kambodży odsetek wyleczeń w ciągu 28 dni wynosił 98,6% u dzieci i 92,3% u dorosłych, a w Wietnamie, stosując kombinację dihydroartemisinin-piperachina-trimetoprim, odsetek wyleczeń w ciągu 56 dni u dzieci i dorosłych wynosił 97-98% (Tran i wsp. ., 2004). Ponadto jest stosunkowo niedrogi w porównaniu z innymi ACT, kosztuje 1 USD za cykl leczenia (Mutabingwa i in., 2005).

Dlatego jeśli zostanie wykazane, że DHA-PQ jest skutecznym lekiem przeciwmalarycznym w Kamerunie, z mniejszą liczbą działań niepożądanych w porównaniu z AS-MQ i ART-LUM, może to być alternatywna terapia dostępna dla rządu Kamerunu, z zaletami współformułowania i dostępne po niższych kosztach niż inne ACT.

W celu określenia porównawczej skuteczności i profilu działań niepożądanych leków przeciwmalarycznych w Kamerunie badacze proponują przeprowadzenie otwartego, randomizowanego, porównawczego badania klinicznego połączenia doustnego arthemeteru i lumefantryny (ART+LUM) i artesunatu plus meflochiny (AS+MQ) w porównaniu z kombinacje dihydroartemizyniny i piperachiny (DHA + PQ) w leczeniu niepowikłanej malarii.

Podstawowy cel :

Celem tego badania jest porównanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnych kombinacji artemeteru i lumefantryny (ART+LUM), artesunatu plus meflochiny (AS+MQ) i dihydroartemizyniny plus piperachiny (DHA+PQ) w leczeniu niepowikłanego falciparum malarii w Kamerunie w celu dostarczenia dowodów, które można wykorzystać do określenia optymalnej polityki leczenia przeciwmalarycznego w Kamerunie.

Cele drugorzędne:

• Ocena skuteczności i bezpieczeństwa połączenia artemeteru z lumefantryną (ART + LUM) i artesunatu z meflochiną (AS + MQ) w porównaniu z połączeniem dihydroartemizyniny z piperachiną (DHA + PQ)
• Porównanie klirensu pasożytów bezpłciowych i gametocytów w każdej leczonej grupie
• Aby ocenić klirens gorączki
• Ocena wpływu każdej grupy leczenia na anemię

MIEJSCE BADANIA I PROJEKT Jest to randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność doustnej dihydroartemizyniny i piperachiny z połączeniami artemeteru z lumefantryną i artesunatem meflochiny. Formuła testu będzie jednostronna (hipoteza zerowa: DHA +PQ = ART+LUM lub DHA + PQ = AS + MQ; hipoteza alternatywna: DHA +PQ > ART+LUM lub DHA + PQ > AS + MQ) być prowadzone na typowym obszarze leśnym i deszczowym położonym w południowo-zachodnim regionie Kamerunu. Pacjenci będą rekrutowani do ambulatoryjnego oddziału pediatrycznego klinik satelitarnych i szpitala referencyjnego pod zarządem Cameroon Development Corporation (CDC) w okresie od października 2012 r. do marca 2013 r.

UPRAWNIENIA

• Kryteria włączenia: Kryteria włączenia to; oznaki/objawy niepowikłanej malarii, w tym temperatura pachowa ≥ 37,5; monoinfekcja Plasmodium falciparum; liczba pasożytów między 2000 a 200 000 na μl; poziom hemoglobiny > 5 g/dl; brak oznak/objawów ciężkiej malarii lub innych chorób wymagających leków o działaniu przeciwmalarycznym lub przeciwhistaminowym; chęć wyrażenia zgody przez rodzica/opiekuna
• Kryteria wykluczenia: Wykluczenie pacjentów spełniających następujące kryteria; Choroba przewlekła (HIV, niedożywienie itp.), ciężka malaria, ciężka anemia (stężenie hemoglobiny < 5 g/dl), niewydolność oddechowa, niezdolność do picia, konwulsje itp., alergia na badane leki w wywiadzie; koinfekcja wymagająca podania leku o działaniu przeciwhistaminowym lub przeciwmalarycznym, takiego jak kotrimoksazol

POBIERANIE PRÓBEK I WIELKOŚĆ PRÓBKI:

Minimalną liczbę uczestników na ramię obliczono na 50, aby wykryć obniżenie gorączki przez co najmniej 12 godzin, przy odchyleniu standardowym równym 18 i wartościach α i β ustalonych na 0,05. Wielkość próby zostanie jednak zwiększona o 10%, aby uwzględnić osoby, które utraciły obserwację. W związku z tym szacuje się, że całkowita liczba uczestników, którzy zostaną włączeni do tego badania, wyniesie co najmniej 180, przy 60 uczestnikach na ramię leczenia.

BADANIE WSTĘPNE Obejmuje ono pełne badanie fizykalne i analizę próbki krwi. Po nakłuciu palca próbki krwi włośniczkowej zostaną użyte do przygotowania dwóch grubych warstw, oznaczenia hematokrytu, wykonania testu szybkiej diagnostyki (RDT), zaimpregnowania stixu izokodowego (50 µl do ekstrakcji DNA) przez nałożenie kropli krwi na ten papier filtracyjny, unikając kontaktu z palcem. Wszystkie szkiełka, kasety i stix będą oznaczone indywidualnymi numerami kodowymi pacjenta i datą pobrania. Będą suszone na powietrzu i trzymane z dala od owadów. Stix będzie przechowywany ze środkiem osuszającym w indywidualnej plastikowej torebce. Szkiełka mikroskopowe będą barwione i przechowywane w pudełkach na szkiełka. Gęstość pasożytów zostanie zliczona na grubym roztworze krwi wybarwionym Giemsą, a następnie zbadana pod mikroskopem. Odczyt będzie dotyczył 200 leukocytów, a wynik zostanie wyrażony liczbą pasożytów bezpłciowych na µl krwi poprzez oszacowanie średniej liczby białych krwinek (WBC) na 8000/µl krwi. Niedokrwistość będzie oceniana przez pomiar hematokrytu w heparynizowanej rurce kapilarnej, wirowanej przez 5 minut. Próbka krwi pobrana z palca zostanie wykorzystana do poszukiwania białka bogatego w histydynę 2 (HRP2) Plasmodium falciparum. Mutacje odpowiedzialne za lekooporność zostaną zidentyfikowane na izolatach P. falciparum, zebranych na bibule filtracyjnej technikami biologii molekularnej

SPOSÓB LECZENIA

Po przybyciu do placówki służby zdrowia pacjenci, którzy spełnią kryteria włączenia i wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni do jednej z następujących kombinacji i dawek: (i) DHA+PQ: dihydroartemizynina, 2,5 mg na kg, plus fosforan piperachiny, 20 mg na kg dziennie przez 3 dni; (ii) ART+ LUM: Artemeter, 2 mg na kg, plus lumefantryna 10 mg, dwa razy dziennie przez 3 dni; (iii) AS+MQ: artesunate, 4 mg/kg/dzień, z meflochiną, 8 mg/kg/dzień doustnie raz dziennie przez 3 dni.

Wszystkie leki będą podawane z wodą z wyjątkiem ART-LUM, który będzie podawany z mlekiem w celu zwiększenia biodostępności. Wszystkie dawki będą podawane pod nadzorem. Po przyjęciu leku pacjent będzie obserwowany przez co najmniej 30 minut. Dzieci, które zwymiotują w tym okresie, otrzymają te same powtarzane dawki. Pacjenci z uporczywymi wymiotami zostaną wycofani z badania. Po zabiegu pacjenci otrzymają harmonogram rutynowych wizyt kontrolnych. Rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani o konieczności natychmiastowego powrotu swoich dzieci/zespołu oceniającego w dowolnym momencie podczas lub poza okresami obserwacji, jeśli objawy powrócą.

Personel, który będzie podawał dawki, będzie inny niż personel, który będzie obserwował pacjenta i badał rozmazy krwi.

Leczenie ratunkowe:

Dzieci, u których wystąpi wczesne lub późne niepowodzenie leczenia oraz dzieci z odpowiednią odpowiedzią kliniczną i niepowodzeniem parazytologicznym w dniu 14, 28. lub 42, będą leczone chininą (25 mg zasady na kg masy ciała na dobę w trzech dawkach podzielonych przez pięć dni), w zgodnie z Kameruńskim Narodowym Programem Kontroli Malarii oraz wytycznymi WHO dotyczącymi leczenia przeciwmalarycznego. Oprócz leków przeciwmalarycznych przy gorączce powyżej 37,5oC podany zostanie doustny paracetamol (50mg/kg m.c. dziennie w trzech dawkach podzielonych). W przypadku współistniejącej infekcji bakteryjnej, nieobecnej w dniu 0, ale obecnej podczas obserwacji, amoksycylina będzie podawana w dawce 50 mg na kg masy ciała na dobę przez siedem dni

Leczenie niezalecane: antybiotyki, takie jak kotrimoksazol o działaniu przeciwmalarycznym lub przeciwhistaminowym.

MONITOROWANIE BEZPIECZEŃSTWA, ODPOWIEDZI PARAZYTOLOGICZNYCH I KLINICZNYCH Odpowiedź kliniczna będzie monitorowana w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 28 i 42. Wszyscy pacjenci będą objęci opieką domową lub w placówce. Skuteczność terapeutyczna będzie oceniana w odniesieniu do trzech głównych kryteriów: (1) czas ustąpienia gorączki zdefiniowany jako czas potrzebny do osiągnięcia temperatury w odbycie poniżej 38°C (ii) odsetek ujemnych rozmazów grubych w dniach 7, 14, 28, D42 oraz (iii) liczba wczesnych (D1-D3) i późnych (D4-D42) niepowodzeń leczenia. Odpowiedzi kliniczne i parazytologiczne zostaną sklasyfikowane jako wczesne niepowodzenie leczenia, późne niepowodzenie leczenia lub odpowiednia odpowiedź kliniczna i parazytologiczna zgodnie z definicją WHO. Inne kryteria obejmują nawrót parazytemii, częstość występowania działań niepożądanych (świąd, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, wysypka skórna, kołatanie serca, bradykardia). Kryteria oceniania będą oceniane przez obserwatorów nieświadomych stosowanego leczenia. Temperatura w odbycie zostanie zmierzona termometrem elektronicznym. Skutki uboczne zostaną odnotowane na podstawie oświadczeń rodziców/opiekunów. Gęstości pasożytów zostaną odczytane w stosunku do 1000 leukocytów.

PROCEDURA NASTĘPCZA

Harmonogram wizyt kontrolnych Pacjenci będą oceniani codziennie podczas zaplanowanej wizyty kontrolnej. Działania niepożądane zostaną ocenione na podstawie niesugestywnych pytań przeprowadzonych przez badaczy. Po włączeniu pacjentów w dniu 0 ocena kliniczna zostanie przeprowadzona w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 28 i 42 zgodnie z zaleceniami protokołu WHO. Pacjenci zostaną poinformowani o powrocie w dowolnym dniu poza planowanym okresem (D8-D13) (D15-D27) i (D29-D41) w przypadku nawrotu objawów i nie czekania na zaplanowane wizyty. W tych dniach lub w każdym innym dniu, w którym dziecko samoistnie powróci, zostaną wykonane rozmazy krwi na obecność pasożytów oraz próbki bibuły filtracyjnej. Rutynowe badania krwi (hematologia i biochemia) będą wykonywane przed (Dniem 0) i co tydzień przez 4 tygodnie okresu badania. Hemoglobina będzie zazwyczaj ponownie oceniana w dniach 7, 14, 28, 42. Z wyprzedzeniem zostaną zapewnione lokalizacje pacjentów w domu, jeśli nie reagują na harmonogramy Punkt końcowy badania Ważny punkt końcowy obejmuje niepowodzenie leczenia, ukończenie okresu obserwacji bez niepowodzenia leczenia, przerwanie obserwacji, naruszenie protokołu i poważne niekorzystne skutki.

Analiza statystyczna Dane będą analizowane za pomocą Pakietu Statystycznego Nauk Społecznych (SPSS). Zmienne jakościowe zostaną porównane za pomocą testu dokładnego X2 lub Fishera, a zmienne ilościowe za pomocą analizy wariancji lub testu Kruskaula-Wallisa. 95% przedziały ufności proporcji zostaną obliczone za pomocą testu dwumianowego i poziomu istotności (P) ustalonego na 0,05 dla wszystkich testów statystycznych.

WZGLĘDY ETYCZNE Testy na leki są uwzględnione w krajowych wytycznych i są przepisywane codziennie w Kamerunie. Cel badania, korzyści i ograniczenia zostaną wyjaśnione w celu uzyskania zgody rodzica/opiekuna. Opłata za uczestnictwo dla wszystkich pacjentów (transport, analiza laboratoryjna) będzie bezpłatna.

Gromadzenie i analiza danych

Dane będą zbierane na oddzielnych standardowych kwestionariuszach w celu rejestracji i monitorowania. Ankiety kontrolne i kartoteki pacjentów będą codziennie przekazywane koordynatorowi, który po weryfikacji i analizie danych będzie je archiwizował.

Szacowany czas do zakończenia rejestracji:

Całkowity czas trwania ankiety szacowany jest na 150 dni na podstawie 83 dni rejestracji (średnio 4 rejestracji dziennie), 42 dni na obserwację ostatniego zarejestrowanego pacjenta oraz 25 dni na analizę danych i sporządzenie raportu.