Avoin, monikeskus, kaksiosainen, 1. vaiheen tutkimus, jossa karakterisoidaan kohtalaisen CYP3A-estäjän vaikutuksia tazemetostaatin PK:iin, tatsemetostaatin vaikutuksia CYP2C8- ja CYP2C19-substraattien PK:iin ja kohonneen mahalaukun pH:n vaikutusta B-tazemetostaatin PK:hen solulymfoomapotilaat tai pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit

1. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias suostumushetkellä
2. Sillä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2

3. Hänellä on kyky ymmärtää tietoon perustuva suostumus ja allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus

   On täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

4. Hänellä on histologisesti vahvistettu diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), primaarinen välikarsina B-solulymfooma (PMBCL), marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL), vaippasolulymfooma (MCL) ja hänellä on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, joka seuraa vähintään kahta aikaisemman standardin linjaa hoitoa, mukaan lukien alkylaattori/antrasykliini (ellei antrasykliinipohjainen kemoterapia ole vasta-aiheinen)/anti-CD20-pohjainen hoito (R-CHOP; rituksimabi, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini ja prednisoloni tai prednisoni tai vastaava) on katsottava hyödyttömäksi JA tehostushoidosta autologisella hematopoieettisella kantasolusiirrolla (ASCT), joka määritellään täyttämällä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   1. Relapsoitunut edellisen ASCT:n jälkeen tai kestänyt sen
   2. Ei saavuttanut ainakaan osittaista vastetta (PR) tavanomaiselle pelastusohjelmalle (esim. R-ICE; rituksimabi, ifosfamidi, karboplatiini, etoposidi tai R-DHAP; rituksimabi, deksametasoni, sytarabiini, sisplatiini)
   3. Ei kelpaa tehostushoitoon iän tai merkittävän samanaikaisen sairauden vuoksi
   4. Ei kelpaa tehostushoitoon, koska ei ole onnistuttu mobilisoimaan hyväksyttävää määrää hematopoieettisia kantasoluja
   5. Kieltäytyi tehostushoidosta ja/tai ASCT:stä Huomautus: Aiemmin sädehoitoa saaneet henkilöt otetaan mukaan. sädehoitoa yksinään ei kuitenkaan pidetä erillisenä systeemisenä hoito-ohjelmana.

   Huomautus: Aiemmin sädehoitoa saaneet kohteet otetaan mukaan; sädehoitoa yksinään ei kuitenkaan pidetä erillisenä systeemisenä hoito-ohjelmana.

   TAI

5. On histologisesti vahvistettu FL, kaikki arvosanat. Potilailla on oltava relapsoitunut/refraktorinen sairaus, joka on seurannut vähintään kahta standardia systeemistä hoitoa, mukaan lukien vähintään yksi anti-CD20-pohjainen hoito (esim. rituksimabi) sekä alkalointiaineita (esim. syklofosfamidi tai bendamustiini), eikä heillä ole parantavaa hoitoa. vaihtoehto muiden saatavilla olevien hoitojen kanssa TAI niillä on vasta-aihe niiden käytölle. Koehenkilöt, joilla on aikaisempi ASCT, voidaan ottaa mukaan. Muuntunut sairaus on sallittu.

   Huomautus: Aiemmin sädehoitoa saaneet kohteet otetaan mukaan; sädehoitoa yksinään ei kuitenkaan pidetä erillisenä systeemisenä hoito-ohjelmana.

   TAI

6. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on edennyt hyväksyttyjen hoitojen jälkeen tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoja
7. Täytyy olla arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus
8. Onko kaikki aikaisempaan hoitoon (eli kemoterapiaan, immuunihoitoon, sädehoitoon) liittyvät kliinisesti merkittävät toksisuudet hävinneet ≤ asteeseen 1 per NCI CTCAE, versio 4.03, tai ovat kliinisesti stabiileja eivätkä kliinisesti merkitseviä suostumushetkellä

9. Viimeisimmän hoidon viimeisen annoksen ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen välinen aika:

   1. Kemoterapia: sytotoksinen Vähintään 21 päivää
   2. Kemoterapia: nitrosoureat Vähintään 6 viikkoa
   3. Kemoterapia: ei-sytotoksinen (esim. pienimolekyylinen estäjä) Vähintään 14 päivää
   4. Monoklonaaliset vasta-aineet Vähintään 28 päivää
   5. Ei-vasta-aineimmunoterapia (esim. kasvainrokote) Vähintään 42 päivää
   6. Vähintään 14 päivää stereotaktiseen radiokirurgiaan
   7. Vähintään 12 viikkoa kraniospinaaliselle, ≥50 % lantion säteilylle tai koko kehon säteilylle ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
   8. Autologinen hematopoieettisten solujen infuusio suuriannoksisen hoidon jälkeen Vähintään 60 päivää
   9. Hematopoieettinen kasvutekijä Vähintään 14 päivää

10. Sillä on riittävä hematologinen (luuydin [BM] ja hyytymistekijät), munuaisten ja maksan toiminta

    1. Hemoglobiini ≥9 g/dl
    2. Verihiutaleet ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/l)
    3. ANC: potilaille, joilla on lymfooma ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/l), potilaille, joilla on edennyt kiinteä kasvain ≥1000/mm3 (≥1,0 × 10^9/l),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Konjugoitu bilirubiini <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    HUOMAA: Seulonnan aikana saatuja laboratoriotuloksia tulee käyttää kelpoisuuskriteerien määrittämiseen. Tilanteissa, joissa laboratoriotulokset ovat sallitun alueen ulkopuolella, tutkija voi testata koehenkilön uudelleen ja myöhempää alueen sisällä olevaa seulontatulosta voidaan käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.

11. QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≤480 msek
12. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B tai C, ovat kelvollisia sillä ehdolla, että koehenkilöillä on riittävä maksan toiminta protokollan mukaisesti ja he ovat hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja/tai heillä ei ole havaittavissa olevaa HCV-RNA:ta.
13. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä suunnitellulla ensimmäisellä tutkimustuotteen annoksella (IP) alkaen 30 päivään viimeisen IP-annoksen jälkeen.

14. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, tulee:

    1. Suorita vasektomia tai
    2. Pysy raittiina tai käytä kohdassa 8.3.8.4.2 määriteltyä kondomia alkaen suunnitellusta ensimmäisestä IP-annoksesta 30 päivään viimeisen IP-annoksen jälkeen. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

15. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten kumppanien on myös noudatettava jotakin seuraavista:

    1. Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän sijoittaminen.
    2. Oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö tai estemenetelmän käyttö ehkäisyssä.
    3. Vain progesteroni suun kautta otettava ehkäisy, jossa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa.
16. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai miespuolisten koehenkilöiden naispuolisten kumppanien on noudatettava pöytäkirjassa määriteltyjä ehkäisymenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

1. On raskaana tai imettää
2. Hänellä on aktiivinen keskushermosto (CNS) tai leptomeningeaalinen etäpesäke
3. Hänellä on ollut aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin tutkittavat pahanlaatuiset kasvaimet. Poikkeus: Tutkimuskelpoisia ovat henkilö, joka on ollut taudista 3 vuotta, tai henkilö, jolla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai hoidettu onnistuneesti in situ -karsinooma.

4. Hänellä on trombosytopenia, neutropenia tai asteen ≥ 3 anemia (CTCAE 4.03 -kriteerin mukaan) ja hänellä on aiempaa myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS).

   HUOMAUTUS: Luuytimen aspiraatti/biopsia tehdään paikallisen laboratorion suorittaman epänormaalin perifeerisen veren kokeen morfologian arvioinnin jälkeen. Sytogeneettinen testaus ja DNA-sekvensointi suoritetaan luuytimen aspiraatin/biopsian epänormaalin tuloksen jälkeen.

5. Hänellä on aiempi historia T-LBL/T-ALL.
6. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista HUOMAUTUS: Pieni leikkaus (esim. pieni biopsia, keskuslaskimokatetrin asennus) on sallittu 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
7. ei ole halukas sulkemaan pois greippimehua, Sevillan appelsiineja ja greippejä ruokavaliosta ja kaikista ruoista, jotka sisältävät näitä hedelmiä ilmoittautumisesta opiskeluun
8. Hänellä on sydämen ja verisuonten vajaatoiminta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka on suurempi kuin NYHA-luokan II hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden aikana ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta; tai kammioperäinen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa
9. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään olevan voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia/estäjiä (mukaan lukien mäkikuisma)
10. Hänellä on aktiivinen infektio tai lähihistoria (< 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista), joka vaatii systeemistä hoitoa
11. Onko immuunipuutos heikentynyt, mukaan lukien henkilöt, joilla on tunnettu HIV-infektio
12. On tunnettu yliherkkyys jollekin IP:n aineosalle.
13. Hän ei pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä, hänellä on aiemmin ollut leikkaus, joka häiritsisi suun kautta otettavien lääkkeiden antamista tai imeytymistä, hänellä on imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää IP:n biologista hyötyosuutta
14. Hänellä on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
15. Ei ole halukas noudattamaan ehkäisykriteereitä tutkimukseen ilmoittautumisesta vähintään 30 päivään viimeisen IP-annoksen jälkeen.
16. Anamneesissa verenvuoto (esim. hemoptysis, hematuria, maha-suolikanavan verenhukka, nenäverenvuoto tai muut, joilla on suurempi kuin aste 1 NCI CTCAE -version 4.03 mukaan) kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista tai kliinisiä indikaatioita aktiivisesta verenvuodosta.
17. Kliininen historia, nykyinen alkoholi (etanoli) tai laiton huumeiden käyttö, joka tutkijan arvion mukaan häiritsee potilaan kykyä noudattaa annostusaikataulua ja tutkimussuunnitelman mukaisia ​​arviointeja.
18. Säännöllinen alkoholinkäyttö, keskimäärin yli seitsemän juomaa/viikko naisilla ja 14 annosta/viikko miehillä 6 kuukauden sisällä seulonnasta.