Åpen, multisenter, todelt, fase 1-studie for å karakterisere effekten av en moderat CYP3A-hemmer på PK av Tazemetostat, effekter av Tazemetostat på PK av CYP2C8 og CYP2C19-substrater, og effekten av økt gastrisk pH på PK av Tazemetostat celle lymfom eller avanserte solide svulsterpasienter

Inklusjonskriterier

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2

3. Har evnen til å forstå informert samtykke og gi signert skriftlig informert samtykke

   Må oppfylle ett av følgende kriterier:

4. Har histologisk bekreftet diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL), marginal sone lymfom (MZL), mantelcellelymfom (MCL) og har residiverende eller refraktær sykdom etter minst to linjer med tidligere standard terapi, inkludert alkylator/antracyklin (med mindre antracyklinbasert kjemoterapi er kontraindisert)/anti-CD20-basert terapi (R-CHOP; rituximab, doksorubicin, cyklofosfamid, vinkristin og prednisolon eller prednison eller tilsvarende) OG må anses som uegnet til nytte fra intensiveringsbehandling med autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), som definert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   1. Tilbakefall etter, eller refraktær overfor, tidligere ASCT
   2. Oppnådde ikke minst en delvis respons (PR) på et standard bergingsregime (f.eks. R-ICE; rituximab, ifosfamid, karboplatin, etoposid eller R-DHAP; rituximab, deksametason, cytarabin, cisplatin)
   3. Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av alder eller betydelig komorbiditet
   4. Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av manglende mobilisering av et akseptabelt antall hematopoietiske stamceller
   5. Nektet intensiveringsbehandling og/eller ASCT Merk: Personer med tidligere strålebehandling vil bli inkludert; strålebehandling alene vil imidlertid ikke betraktes som et separat systemisk behandlingsregime.

   Merk: Personer med tidligere strålebehandling vil bli inkludert; strålebehandling alene vil imidlertid ikke betraktes som et separat systemisk behandlingsregime.

   ELLER

5. Har histologisk bekreftet FL, alle karakterer. Pasienter må ha residiverende/refraktær sykdom etter minst 2 standard linjer med systemisk terapi, inkludert minst 1 anti-CD20-basert regime (f.eks. rituximab), samt alkalerende midler (f.eks. cyklofosfamid eller bendamustin), og har ingen kurativ alternativ med andre tilgjengelige behandlinger ELLER har en kontraindikasjon for bruken. Emner med tidligere ASCT kan inkluderes. Transformert sykdom er tillatt.

   Merk: Personer med tidligere strålebehandling vil bli inkludert; strålebehandling alene vil imidlertid ikke betraktes som et separat systemisk behandlingsregime.

   ELLER

6. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid svulst som har progrediert etter behandling med godkjente terapier eller som det ikke er standard terapi tilgjengelig for
7. Må ha evaluerbar eller målbar sykdom
8. Har all tidligere behandling (dvs. kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling) relatert klinisk signifikant toksisitet forsvunnet til ≤ grad 1 per NCI CTCAE, versjon 4.03 eller er klinisk stabile og ikke klinisk signifikante på tidspunktet for samtykke

9. Tid som kreves mellom den siste dosen av den siste behandlingen og den første dosen av studiemedikamentet:

   1. Kjemoterapi: cellegift Minst 21 dager
   2. Kjemoterapi: nitrosourea Minst 6 uker
   3. Kjemoterapi: ikke-cytotoksisk (f.eks. liten molekylhemmer) Minst 14 dager
   4. Monoklonalt antistoff (er) Minst 28 dager
   5. Ikke-antistoffimmunterapi (f.eks. tumorvaksine) Minst 42 dager
   6. Minst 14 dager for stereotaktisk radiokirurgi
   7. Minst 12 uker for kraniospinal, ≥50 % stråling av bekkenet eller bestråling av hele kroppen før første dose av studiemedikamentet
   8. Autolog hematopoietisk celleinfusjon etter høydosebehandling Minst 60 dager
   9. Hematopoetisk vekstfaktor Minst 14 dager

10. Har tilstrekkelig hematologisk (benmarg [BM] og koagulasjonsfaktorer), nyre- og leverfunksjon

    1. Hemoglobin ≥9 g/dL
    2. Blodplater ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: for pasienter med lymfom ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), for pasienter med avanserte solide svulster ≥1 000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2
    7. Konjugert bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    MERK: Laboratorieresultater oppnådd under screening bør brukes til å bestemme kvalifikasjonskriterier. I situasjoner der laboratorieresultater er utenfor det tillatte området, kan etterforskeren teste forsøkspersonen på nytt, og det påfølgende screeningsresultatet innen rekkevidde kan brukes til å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.

11. Har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek.
12. Personer med en historie med hepatitt B eller C er kvalifisert under forutsetning av at forsøkspersonene har tilstrekkelig leverfunksjon som definert av protokollen og er hepatitt B overflateantigen-negative og/eller har upåviselig HCV RNA.
13. Mannlige forsøkspersoner må avstå fra å donere sæd fra den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet (IP) inntil 30 dager etter den siste dosen av IP

14. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må:

    1. Bli vasektomert, eller
    2. Forbli avholdende eller bruk kondom som definert i avsnitt 8.3.8.4.2, start med den planlagte første dosen av IP inntil 30 dager etter den siste dosen av IP. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, sympto-termiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

15. Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som er i fertil alder, må også følge ett av følgende:

    1. Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system.
    2. Etablert bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller bruk av en barriereprevensjonsmetode.
    3. Progesteron kun oral prevensjon, hvor hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten.
16. Kvinner i fertil alder eller kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner må følge prevensjonstiltakene definert i protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer
2. Har aktivt sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal metastase
3. Har tidligere hatt en annen malignitet enn de maligne kreftene som undersøkes. Unntak: Forsøksperson som har vært sykdomsfri i 3 år, eller en person med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.

4. Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad ≥3 (i henhold til CTCAE 4.03-kriterier) og en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS).

   MERK: Benmargsaspirasjon/biopsi vil bli utført etter unormal morfologivurdering av perifert blodutstryk utført av det lokale laboratoriet. Cytogenetisk testing og DNA-sekvensering vil bli utført etter et unormalt resultat av benmargsaspirat/biopsi.

5. Har en tidligere historie med T-LBL/T-ALL.
6. Har hatt større operasjoner innen 3 uker før påmelding MERK: Mindre kirurgi (f.eks. mindre biopsi, plassering av sentralt venekateter) er tillatt innen 3 uker før påmelding.
7. Er uvillig til å ekskludere grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrukt fra kostholdet og all mat som inneholder disse fruktene fra tidspunktet for påmelding til mens du studerer
8. Har kardiovaskulær svekkelse, historie med kongestiv hjertesvikt større enn NYHA klasse II ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder før den planlagte første dosen av tazemetostat; eller ventrikulær hjertearytmi som krever medisinsk behandling
9. Personer som tar medisiner som er kjente potente eller moderate induktorer/hemmere av CYP3A4 (inkludert johannesurt)
10. Har en aktiv infeksjon eller nylig historie (<30 dager før administrasjon av studiemedisin) som krever systemisk behandling
11. Er immunkompromittert, inkludert personer med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
12. Har kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i IP.
13. Er ikke i stand til å ta orale medisiner, har en historie med kirurgi som ville forstyrre administrering eller absorpsjon av oral medisin, har malabsorpsjonssyndrom eller andre ukontrollerte gastrointestinale tilstander (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til IP
14. Har en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
15. Er uvillig til å følge prevensjonskriteriene fra tidspunktet for registrering i studien til minst 30 dager etter siste dose av IP.
16. En historie med blødning (dvs. hemoptyse, hematuri, gastrointestinal blodtap, neseblødning eller andre med høyere grad enn grad 1 i henhold til NCI CTCAE versjon 4.03) innen 1 måned før behandlingsstart eller kliniske indikasjoner på nåværende aktiv blødning.
17. Klinisk anamnese, nåværende alkohol (etanol) eller ulovlig narkotikabruk som, etter etterforskerens vurdering, vil forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde doseringsplanen og protokollspesifiserte evalueringer.
18. Regelmessig alkoholforbruk i gjennomsnitt mer enn syv drinker/uke for kvinner og 14 drinker/uke for menn innen 6 måneder etter screening.