Offene, multizentrische, zweiteilige Phase-1-Studie zur Charakterisierung der Auswirkungen eines moderaten CYP3A-Inhibitors auf die PK von Tazemetostat, der Auswirkungen von Tazemetostat auf die PK von CYP2C8- und CYP2C19-Substraten und der Auswirkung eines erhöhten pH-Werts im Magen auf die PK von Tazemetostat bei B- Zell-Lymphom oder Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
2. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2

3. Hat die Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung abgegeben

   Muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

4. Hat histologisch bestätigtes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), Mantelzell-Lymphom (MCL) und rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens zwei Linien des vorherigen Standards Therapie, einschließlich Alkylator/Anthrazyklin (es sei denn, eine auf Anthrazyklin basierende Chemotherapie ist kontraindiziert)/Anti-CD20-basierte Therapie (R-CHOP; Rituximab, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon oder Prednison oder Äquivalent) UND muss als ungeeignet angesehen werden aus einer Intensivierungsbehandlung mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (ASCT), definiert durch Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer früheren ASCT
   2. Erreichte nicht mindestens ein partielles Ansprechen (PR) auf ein Standard-Salvage-Regime (z. B. R-ICE; Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid oder R-DHAP; Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin)
   3. Aufgrund des Alters oder erheblicher Komorbidität nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet
   4. Nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet, da keine akzeptable Anzahl hämatopoetischer Stammzellen mobilisiert werden konnte
   5. Verweigerte Intensivierungsbehandlung und/oder ASCT Hinweis: Patienten mit vorheriger Strahlentherapie werden eingeschlossen; Strahlentherapie allein wird jedoch nicht als separates systemisches Behandlungsschema betrachtet.

   Hinweis: Probanden mit vorheriger Strahlentherapie werden eingeschlossen; Strahlentherapie allein wird jedoch nicht als separates systemisches Behandlungsschema betrachtet.

   ODER

5. Hat histologisch bestätigt FL, alle Grade. Die Probanden müssen nach mindestens 2 Standardlinien der systemischen Therapie, einschließlich mindestens 1 Anti-CD20-basierter Therapie (z. B. Rituximab), sowie Alkalisierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid oder Bendamustin) eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung haben und kein Heilmittel haben Option mit anderen verfügbaren Therapien ODER haben eine Kontraindikation für deren Anwendung. Probanden mit vorheriger ASCT können eingeschlossen werden. Transformierte Krankheit ist erlaubt.

   Hinweis: Probanden mit vorheriger Strahlentherapie werden eingeschlossen; Strahlentherapie allein wird jedoch nicht als separates systemisches Behandlungsschema betrachtet.

   ODER

6. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der nach Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten ist oder für den keine Standardtherapien verfügbar sind
7. Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben
8. Hat alle mit der vorherigen Behandlung (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) verbundenen klinisch signifikanten Toxizitäten zum Zeitpunkt der Zustimmung auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE, Version 4.03, abgeklungen oder klinisch stabil und nicht klinisch signifikant?

9. Erforderliche Zeit zwischen der letzten Dosis der letzten Therapie und der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Chemotherapie: zytotoxisch Mindestens 21 Tage
   2. Chemotherapie: Nitrosoharnstoffe Mindestens 6 Wochen
   3. Chemotherapie: nicht zytotoxisch (z. B. niedermolekulare Inhibitoren) Mindestens 14 Tage
   4. Monoklonale Antikörper Mindestens 28 Tage
   5. Nicht-Antikörper-Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoff) Mindestens 42 Tage
   6. Mindestens 14 Tage für stereotaktische Radiochirurgie
   7. Mindestens 12 Wochen für kraniospinale, ≥50 % Bestrahlung des Beckens oder Ganzkörperbestrahlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
   8. Autologe hämatopoetische Zellinfusion nach Hochdosistherapie Mindestens 60 Tage
   9. Hämatopoetischer Wachstumsfaktor Mindestens 14 Tage

10. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark [BM] und Gerinnungsfaktoren), Nieren- und Leberfunktion

    1. Hämoglobin ≥9 g/dl
    2. Blutplättchen ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/l)
    3. ANC: für Patienten mit Lymphom ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/l), für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 10^9/l),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT < 1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Konjugiertes Bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    HINWEIS: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten zur Bestimmung der Eignungskriterien verwendet werden. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann der Prüfarzt den Probanden erneut testen und das nachfolgende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

11. Hat ein QT-Intervall, korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤480 ms
12. Probanden mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind unter der Bedingung teilnahmeberechtigt, dass die Probanden eine angemessene Leberfunktion gemäß Definition im Protokoll haben und Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ sind und/oder nicht nachweisbare HCV-RNA aufweisen.
13. Männliche Probanden dürfen ab der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des IP keine Spermien spenden

14. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen:

    1. Vasektomie sein, bzw
    2. Bleiben Sie abstinent oder verwenden Sie ein Kondom wie in Abschnitt 8.3.8.4.2 definiert, beginnend mit der geplanten ersten IP-Dosis bis 30 Tage nach der letzten IP-Dosis. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

15. Weibliche Partner von männlichen Probanden, die im gebärfähigen Alter sind, müssen sich auch an eine der folgenden Bedingungen halten:

    1. Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems.
    2. Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung.
    3. Progesteron nur zur oralen Empfängnisverhütung, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist.
16. Frauen im gebärfähigen Alter oder weibliche Partner männlicher Probanden müssen sich an die im Protokoll festgelegten Verhütungsmaßnahmen halten

Ausschlusskriterien:

1. Ist schwanger oder stillt
2. Hat ein aktives Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningeale Metastasen
3. Hatte eine andere Malignität als die in der Studie untersuchten Malignome. Ausnahme: Proband, der seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei ist, oder ein Proband mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind förderfähig.

4. Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad ≥ 3 (gemäß CTCAE 4.03-Kriterien) und eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS).

   HINWEIS: Eine Knochenmarkpunktion/-biopsie wird nach einer abnormalen Morphologiebeurteilung des peripheren Blutausstrichs durch das örtliche Labor durchgeführt. Zytogenetische Tests und DNA-Sequenzierung werden nach einem anormalen Ergebnis einer Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt.

5. Hat eine Vorgeschichte von T-LBL/T-ALL.
6. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen. HINWEIS: Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. kleinere Biopsie, Platzierung eines zentralen Venenkatheters) sind innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung zulässig.
7. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis zum Studium auszuschließen
8. Hat kardiovaskuläre Beeinträchtigung, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als NYHA Klasse II unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat; oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern
9. Personen, die Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen starke oder mäßige Induktoren/Hemmer von CYP3A4 sind (einschließlich Johanniskraut)
10. Hat eine aktive Infektion oder kürzliche Vorgeschichte (<30 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments), die eine systemische Behandlung erfordert
11. Ist immungeschwächt, einschließlich Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
12. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von IP.
13. Ist nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen, hat eine Vorgeschichte von Operationen, die die Verabreichung oder Absorption von oralen Medikamenten beeinträchtigen würden, hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere unkontrollierte gastrointestinale Erkrankung (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von IP beeinträchtigen könnte
14. Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
15. Ist nicht bereit, die Verhütungskriterien vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis einzuhalten.
16. Eine Vorgeschichte von Blutungen (d. h. Hämoptyse, Hämaturie, gastrointestinaler Blutverlust, Epistaxis oder andere mit mehr als Grad 1 gemäß NCI CTCAE Version 4.03) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Therapie oder klinische Anzeichen einer aktuellen aktiven Blutung.
17. Klinische Vorgeschichte, aktueller Konsum von Alkohol (Ethanol) oder illegalen Drogen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, den Dosierungsplan und die protokollspezifischen Bewertungen einzuhalten.
18. Regelmäßiger Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als sieben Getränken/Woche bei Frauen und 14 Getränken/Woche bei Männern innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.