Open-label, multicenter, tweedelig, fase 1-onderzoek om de effecten te karakteriseren van een matige CYP3A-remmer op de farmacokinetiek van tazemetostat, effecten van tazemetostat op de farmacokinetiek van CYP2C8- en CYP2C19-substraten, en het effect van een verhoogde maag-pH op de farmacokinetiek van tazemetostat in B- cellymfoom of geavanceerde solide tumorpatiënten

Inclusiecriteria

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming
2. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2

3. Heeft het vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en verstrekt ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

   Moet voldoen aan een van de volgende criteria:

4. Heeft histologisch bevestigd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL), marginale zone-lymfoom (MZL), mantelcellymfoom (MCL) en heeft een recidiverende of refractaire ziekte volgens ten minste twee regels van eerdere standaard therapie, waaronder alkylator/anthracycline (tenzij op anthracycline gebaseerde chemotherapie gecontra-indiceerd is)/anti-CD20-gebaseerde therapie (R-CHOP; rituximab, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine en prednisolon of prednison, of equivalent) EN moet worden beschouwd als niet in staat om hiervan te profiteren van intensiveringsbehandeling met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT), zoals gedefinieerd door te voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

   1. Recidiverend na, of ongevoelig voor, eerdere ASCT
   2. Bereikte niet ten minste een gedeeltelijke respons (PR) op een standaard salvage-regime (bijv. R-ICE; rituximab, ifosfamide, carboplatine, etoposide of R-DHAP; rituximab, dexamethason, cytarabine, cisplatine)
   3. Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling vanwege leeftijd of significante comorbiditeit
   4. Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling wegens het niet mobiliseren van een acceptabel aantal hematopoëtische stamcellen
   5. Geweigerde intensiveringsbehandeling en/of ASCT Opmerking: Proefpersonen met eerdere radiotherapie worden opgenomen; radiotherapie alleen zal echter niet worden beschouwd als een afzonderlijk systemisch behandelingsregime.

   Opmerking: proefpersonen met eerdere radiotherapie worden opgenomen; radiotherapie alleen zal echter niet worden beschouwd als een afzonderlijk systemisch behandelingsregime.

   OF

5. Heeft histologisch bevestigd FL, alle graden. Proefpersonen moeten een recidiverende/refractaire ziekte hebben na ten minste 2 standaardlijnen van systemische therapie, waaronder ten minste 1 anti-CD20-gebaseerd regime (bijv. rituximab), evenals alkalische middelen (bijv. optie met andere beschikbare therapieën OF een contra-indicatie hebben voor het gebruik ervan. Onderwerpen met eerdere ASCT kunnen worden opgenomen. Getransformeerde ziekte is toegestaan.

   Opmerking: proefpersonen met eerdere radiotherapie worden opgenomen; radiotherapie alleen zal echter niet worden beschouwd als een afzonderlijk systemisch behandelingsregime.

   OF

6. Histologisch en/of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die is gevorderd na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaardtherapieën beschikbaar zijn
7. Moet evalueerbare of meetbare ziekte hebben
8. Zijn alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten opgelost tot ≤ graad 1 volgens NCI CTCAE, versie 4.03 of zijn ze klinisch stabiel en niet klinisch significant op het moment van toestemming

9. Tijd die nodig is tussen de laatste dosis van de laatste therapie en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Chemotherapie: cytotoxisch Minstens 21 dagen
   2. Chemotherapie: nitrosourea Minstens 6 weken
   3. Chemotherapie: niet-cytotoxisch (bijv. kleinmoleculaire remmer) Ten minste 14 dagen
   4. Monoklonale antistof(fen) Minstens 28 dagen
   5. Immunotherapie zonder antilichamen (bijv. tumorvaccin) Ten minste 42 dagen
   6. Minstens 14 dagen voor stereotactische radiochirurgie
   7. Ten minste 12 weken voor craniospinaal, ≥50% bestraling van het bekken of bestraling van het gehele lichaam voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   8. Infusie van autologe hematopoëtische cellen na behandeling met hoge doses Ten minste 60 dagen
   9. Hematopoëtische groeifactor Minstens 14 dagen

10. Heeft een adequate hematologische (beenmerg [BM] en stollingsfactoren), nier- en leverfunctie

    1. Hemoglobine ≥9 g/dl
    2. Bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: voor patiënten met lymfoom ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/l), voor patiënten met gevorderde solide tumoren ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 10^9/l),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Geconjugeerd bilirubine <1,5 × ULN
    8. ASAT <3 × ULN
    9. ALAT <3 × ULN

    OPMERKING: Laboratoriumresultaten die tijdens de screening zijn verkregen, moeten worden gebruikt om de geschiktheidscriteria te bepalen. In situaties waarin laboratoriumresultaten buiten het toegestane bereik vallen, kan de onderzoeker de proefpersoon opnieuw testen en kan het daaropvolgende screeningresultaat binnen het bereik worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.

11. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤480 msec
12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van Hepatitis B of C komen in aanmerking op voorwaarde dat proefpersonen een adequate leverfunctie hebben zoals gedefinieerd door het protocol en hepatitis B-oppervlakteantigeennegatief zijn en/of ondetecteerbaar HCV-RNA hebben.
13. Mannelijke proefpersonen moeten afzien van het doneren van sperma vanaf de geplande eerste dosis onderzoeksproduct (IP) tot 30 dagen na de laatste dosis IP

14. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten:

    1. Gevasectomiseerd worden, of
    2. Blijf abstinent of gebruik een condoom zoals gedefinieerd in paragraaf 8.3.8.4.2, vanaf de geplande eerste dosis IP tot 30 dagen na de laatste dosis IP. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

15. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten zich ook houden aan een van de volgende zaken:

    1. Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje.
    2. Gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of gebruik van een barrièremethode van anticonceptie.
    3. Progesteron alleen orale anticonceptie, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is.
16. Vrouwen die zwanger kunnen worden of vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen moeten zich houden aan de anticonceptiemaatregelen die in het protocol zijn vastgelegd

Uitsluitingscriteria:

1. Is zwanger of geeft borstvoeding
2. Heeft een actief centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastase
3. Heeft eerder een andere maligniteit gehad dan de onderzochte maligniteiten Uitzondering: proefpersoon die 3 jaar ziektevrij is geweest, of een proefpersoon met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking.

4. Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad ≥3 (volgens CTCAE 4.03-criteria) en een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS).

   OPMERKING: Beenmergaspiraat/biopsie zal worden uitgevoerd na een abnormale beoordeling van de morfologie van het perifere bloeduitstrijkje, uitgevoerd door het plaatselijke laboratorium. Cytogenetische tests en DNA-sequencing zullen worden uitgevoerd na een abnormaal resultaat van beenmergaspiraat/biopsie.

5. Heeft een voorgeschiedenis van T-LBL/T-ALL.
6. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan. OPMERKING: Kleine operaties (bijv. kleine biopsie, plaatsen van een centraal veneuze katheter) zijn toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving.
7. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf het moment van inschrijving tot tijdens de studie
8. Heeft een cardiovasculaire stoornis, een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat; of ventriculaire hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
9. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze krachtige of matige inductoren/remmers van CYP3A4 zijn (inclusief sint-janskruid)
10. Heeft een actieve infectie of recente voorgeschiedenis (<30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) die systemische behandeling vereist
11. Is immuungecompromitteerd, inclusief personen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
12. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van IP.
13. Is niet in staat orale medicatie in te nemen, heeft een voorgeschiedenis van operaties die de toediening of absorptie van orale medicatie zouden verstoren, heeft malabsorptiesyndroom of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de biologische beschikbaarheid van IP zou kunnen aantasten
14. Heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
15. Is niet bereid zich te houden aan anticonceptiecriteria vanaf het moment van inschrijving in het onderzoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis IP.
16. Een voorgeschiedenis van bloedingen (d.w.z. bloedspuwing, hematurie, gastro-intestinaal bloedverlies, epistaxis of andere met meer dan graad 1 volgens NCI CTCAE versie 4.03) binnen 1 maand voorafgaand aan het begin van de therapie of enige klinische indicatie van een huidige actieve bloeding.
17. Klinische voorgeschiedenis, huidig ​​gebruik van alcohol (ethanol) of ongeoorloofd drugsgebruik dat, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om zich te houden aan het doseringsschema en de in het protocol gespecificeerde evaluaties zal belemmeren.
18. Regelmatig alcoholgebruik van gemiddeld meer dan zeven drankjes per week voor vrouwen en 14 drankjes per week voor mannen binnen 6 maanden na screening.