Estudio abierto, multicéntrico, de dos partes, de fase 1 para caracterizar los efectos de un inhibidor moderado de CYP3A en la farmacocinética de tazemetostat, los efectos de tazemetostat en la farmacocinética de los sustratos CYP2C8 y CYP2C19 y el efecto del aumento del pH gástrico en la farmacocinética de tazemetostat en B- Pacientes con linfoma de células o tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión

1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento
2. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

3. Tiene la capacidad de comprender el consentimiento informado y proporcionó un consentimiento informado por escrito firmado

   Debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

4. Tiene linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) confirmado histológicamente, linfoma de células B mediastínico primario (PMBCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de células del manto (MCL) y tiene enfermedad recidivante o refractaria después de al menos dos líneas de estándar anterior terapia, incluido alquilante/antraciclina (a menos que la quimioterapia basada en antraciclina esté contraindicada)/terapia basada en anti-CD20 (R-CHOP; rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona o prednisona, o equivalente) Y debe considerarse incapaz de beneficiarse del tratamiento de intensificación con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), definido por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Recidivante posterior o refractario al ASCT anterior
   2. No logró al menos una respuesta parcial (PR) a un régimen de rescate estándar (p. ej., R-ICE; rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido o R-DHAP; rituximab, dexametasona, citarabina, cisplatino)
   3. No elegible para tratamiento de intensificación debido a la edad o comorbilidad significativa
   4. No elegible para el tratamiento de intensificación debido a la falta de movilización de un número aceptable de células madre hematopoyéticas
   5. Rechazo del tratamiento de intensificación y/o TACM Nota: Se incluirán sujetos con radioterapia previa; sin embargo, la radioterapia sola no se considerará un régimen de tratamiento sistémico separado.

   Nota: Se incluirán sujetos con radioterapia previa; sin embargo, la radioterapia sola no se considerará un régimen de tratamiento sistémico separado.

   O

5. Tiene FL confirmado histológicamente, todos los grados. Los sujetos deben tener enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas estándar de terapia sistémica, incluido al menos 1 régimen basado en anti-CD20 (p. ej., rituximab), así como agentes alcalinizantes (p. ej., ciclofosfamida o bendamustina), y no tener tratamiento curativo. opción con otras terapias disponibles O tiene una contraindicación para su uso. Se pueden incluir sujetos con ASCT previo. Se permite la enfermedad transformada.

   Nota: Se incluirán sujetos con radioterapia previa; sin embargo, la radioterapia sola no se considerará un régimen de tratamiento sistémico separado.

   O

6. Tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente que ha progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no hay terapias estándar disponibles
7. Debe tener una enfermedad evaluable o medible.
8. Todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) se han resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE, versión 4.03 o son clínicamente estables y no clínicamente significativas, en el momento del consentimiento

9. Tiempo requerido entre la última dosis de la última terapia y la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Quimioterapia: citotóxica Al menos 21 días
   2. Quimioterapia: nitrosoureas Al menos 6 semanas
   3. Quimioterapia: no citotóxica (p. ej., inhibidor de molécula pequeña) Al menos 14 días
   4. Anticuerpo(s) monoclonal(es) Al menos 28 días
   5. Inmunoterapia sin anticuerpos (p. ej., vacuna contra tumores) Al menos 42 días
   6. Al menos 14 días para radiocirugía estereotáctica
   7. Al menos 12 semanas para radiación craneoespinal, ≥50 % de la pelvis o radiación corporal total antes de la primera dosis del fármaco del estudio
   8. Infusión autóloga de células hematopoyéticas después de una terapia de dosis alta Al menos 60 días
   9. Factor de crecimiento hematopoyético Al menos 14 días

10. Tiene función hematológica (médula ósea [MO] y factores de coagulación), renal y hepática adecuada

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. RAN: para pacientes con linfoma ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), para pacientes con tumores sólidos avanzados ≥1000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 LSN
    5. PTT <1,5 LSN
    6. FGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Bilirrubina conjugada <1,5 × LSN
    8. AST <3 × LSN
    9. ALT <3 × LSN

    NOTA: Los resultados de laboratorio obtenidos durante la selección deben usarse para determinar los criterios de elegibilidad. En situaciones en las que los resultados de laboratorio estén fuera del rango permitido, el investigador puede volver a evaluar al sujeto y el resultado posterior de la evaluación dentro del rango puede usarse para determinar la elegibilidad del sujeto.

11. Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg
12. Los sujetos con antecedentes de hepatitis B o C son elegibles con la condición de que los sujetos tengan una función hepática adecuada según lo definido por el protocolo y sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o tengan ARN del VHC indetectable.
13. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma a partir de la primera dosis planificada del producto en investigación (IP) hasta 30 días después de la última dosis de IP.

14. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben:

    1. Ser vasectomizado, o
    2. Permanezca en abstinencia o use un condón como se define en la Sección 8.3.8.4.2, comenzando con la primera dosis planificada de IP hasta 30 días después de la última dosis de IP. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

15. Las parejas femeninas de sujetos masculinos en edad fértil también deben cumplir con uno de los siguientes:

    1. Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino.
    2. Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o uso de un método anticonceptivo de barrera.
    3. Anticoncepción oral de progesterona sola, donde la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción.
16. Las mujeres en edad fértil o las parejas femeninas de sujetos masculinos deben cumplir con las medidas anticonceptivas definidas en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Está embarazada o amamantando
2. Tiene sistema nervioso central activo (SNC) o metástasis leptomeníngea
3. Ha tenido una neoplasia maligna previa distinta de las neoplasias malignas en estudio Excepción: Son elegibles los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito.

4. Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de Grado ≥3 (según los criterios CTCAE 4.03) y antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD).

   NOTA: El aspirado/biopsia de médula ósea se realizará después de la evaluación de la morfología del frotis de sangre periférica anormal realizada por el laboratorio local. Las pruebas citogenéticas y la secuenciación del ADN se realizarán después de un resultado anormal del aspirado/biopsia de médula ósea.

5. Tiene antecedentes de T-LBL/T-ALL.
6. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción NOTA: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor, colocación de un catéter venoso central) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
7. No está dispuesto a excluir el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la toronja de la dieta y todos los alimentos que contienen esas frutas desde el momento de la inscripción hasta el estudio.
8. Tiene deterioro cardiovascular, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la NYHA, hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat; o arritmia cardíaca ventricular que requiere tratamiento médico
9. Sujetos que toman medicamentos que son inductores/inhibidores potentes o moderados conocidos de CYP3A4 (incluida la hierba de San Juan)
10. Tiene una infección activa o antecedentes recientes (<30 días antes de la administración del fármaco del estudio) que requiere tratamiento sistémico
11. Está inmunocomprometido, incluidos los sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de IP.
13. No puede tomar medicamentos orales, tiene antecedentes de cirugía que podría interferir con la administración o absorción de medicamentos orales, tiene síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de IP
14. Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, una infección no controlada o una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. No está dispuesto a cumplir con los criterios de anticoncepción desde el momento de la inscripción en el estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis de IP.
16. Antecedentes de sangrado (es decir, hemoptisis, hematuria, pérdida de sangre gastrointestinal, epistaxis u otros con un grado superior a 1 según NCI CTCAE Versión 4.03) dentro de 1 mes antes de comenzar la terapia o cualquier indicación clínica de sangrado activo actual.
17. Antecedentes clínicos, uso actual de alcohol (etanol) o drogas ilícitas que, a juicio del investigador, interferirán con la capacidad del sujeto para cumplir con el programa de dosificación y las evaluaciones especificadas en el protocolo.
18. Consumo regular de alcohol con un promedio de más de siete tragos/semana para mujeres y 14 tragos/semana para hombres dentro de los 6 meses previos a la selección.