Open-label, multicenter, todelt, fase 1-undersøgelse til karakterisering af virkninger af en moderat CYP3A-hæmmer på PK af Tazemetostat, virkninger af Tazemetostat på PK af CYP2C8 og CYP2C19-substrater og virkning af øget gastrisk pH på PK af Tazemetostat celle lymfom eller avancerede solide tumorpatienter

Inklusionskriterier

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2

3. Har evnen til at forstå informeret samtykke og har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke

   Skal opfylde et af følgende kriterier:

4. Har histologisk bekræftet diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL), marginal zone lymfom (MZL), mantelcellelymfom (MCL) og har recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst to linier af tidligere standard behandling, inklusive alkylator/antracyklin (medmindre antracyklin-baseret kemoterapi er kontraindiceret)/anti-CD20-baseret behandling (R-CHOP; rituximab, doxorubicin, cyclophosphamid, vincristin og prednisolon eller prednison eller tilsvarende) OG skal anses for ude af stand til at gavne fra intensiveringsbehandling med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT), som defineret ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

   1. Tilbagefald efter eller refraktær overfor tidligere ASCT
   2. Opnåede ikke i det mindste et delvist respons (PR) på et standard-redningsregime (f.eks. R-ICE; rituximab, ifosfamid, carboplatin, etoposid eller R-DHAP; rituximab, dexamethason, cytarabin, cisplatin)
   3. Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af alder eller betydelig komorbiditet
   4. Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af manglende mobilisering af et acceptabelt antal hæmatopoietiske stamceller
   5. Afvist intensiveringsbehandling og/eller ASCT Bemærk: Personer med tidligere strålebehandling vil blive inkluderet; strålebehandling alene vil dog ikke blive betragtet som et separat systemisk behandlingsregime.

   Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere strålebehandling vil blive inkluderet; strålebehandling alene vil dog ikke blive betragtet som et separat systemisk behandlingsregime.

   ELLER

5. Har histologisk bekræftet FL, alle karakterer. Forsøgspersoner skal have recidiverende/refraktær sygdom efter mindst 2 standardlinjer af systemisk terapi, inklusive mindst 1 anti-CD20-baseret regime (f.eks. rituximab), samt alkalerende midler (f.eks. cyclophosphamid eller bendamustin), og de skal ikke have nogen helbredende mulighed med andre tilgængelige behandlinger ELLER har en kontraindikation for deres brug. Emner med tidligere ASCT kan inkluderes. Transformeret sygdom er tilladt.

   Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere strålebehandling vil blive inkluderet; strålebehandling alene vil dog ikke blive betragtet som et separat systemisk behandlingsregime.

   ELLER

6. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, der er udviklet efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke findes standardbehandlinger
7. Skal have evaluerbar eller målbar sygdom
8. Har al tidligere behandling (dvs. kemoterapi, immunterapi, stråleterapi) relaterede klinisk signifikante toksiciteter forsvundet til ≤ Grad 1 pr. NCI CTCAE, version 4.03 eller er klinisk stabile og ikke klinisk signifikante på tidspunktet for samtykke

9. Tid, der kræves mellem den sidste dosis af den seneste behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Kemoterapi: cytotoksisk Mindst 21 dage
   2. Kemoterapi: nitrosoureas Mindst 6 uger
   3. Kemoterapi: ikke-cytotoksisk (f.eks. hæmmer af små molekyler) Mindst 14 dage
   4. Monoklonalt antistof (er) Mindst 28 dage
   5. Ikke-antistof immunterapi (f.eks. tumorvaccine) Mindst 42 dage
   6. Mindst 14 dage til stereotaktisk radiokirurgi
   7. Mindst 12 uger for kraniospinal, ≥50 % bestråling af bækken eller bestråling af hele kroppen før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   8. Autolog hæmatopoietisk celleinfusion efter højdosisbehandling Mindst 60 dage
   9. Hæmatopoietisk vækstfaktor Mindst 14 dage

10. Har tilstrækkelig hæmatologisk (knoglemarv [BM] og koagulationsfaktorer), nyre- og leverfunktion

    1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
    2. Blodplader ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: for patienter med lymfom ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), for patienter med fremskredne solide tumorer ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Konjugeret bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    BEMÆRK: Laboratorieresultater opnået under screening bør bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator teste forsøgspersonen igen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bestemme forsøgspersonens berettigelse.

11. Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek.
12. Forsøgspersoner med en historie med hepatitis B eller C er kvalificerede på betingelse af, at forsøgspersoner har tilstrækkelig leverfunktion som defineret af protokollen og er hepatitis B overfladeantigen-negative og/eller har upåviselig HCV RNA.
13. Mandlige forsøgspersoner skal afstå fra at donere sæd fra den planlagte første dosis af forsøgsprodukt (IP) indtil 30 dage efter den sidste dosis af IP

14. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal:

    1. Bliv vasektomiseret, eller
    2. Forbliv afholdende eller brug kondom som defineret i afsnit 8.3.8.4.2, startende med den planlagte første dosis af IP indtil 30 dage efter den sidste dosis af IP. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, sympto-termiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

15. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der er i den fødedygtige alder, skal også overholde en af ​​følgende:

    1. Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system.
    2. Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller brug af en barrierepræventionsmetode.
    3. Progesteron kun oral prævention, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde.
16. Kvinder i den fødedygtige alder eller kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner skal overholde de præventionsforanstaltninger, der er defineret i protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer
2. Har aktivt centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal metastase
3. Har tidligere haft en anden malignitet end de maligne sygdomme, der er undersøgt. Undtagelse: Forsøgsperson, der har været sygdomsfri i 3 år, eller et forsøgsperson med en historie med en fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer eller med succes behandlet in situ carcinom er berettiget.

4. Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad ≥3 (i henhold til CTCAE 4.03-kriterier) og enhver tidligere historie med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS).

   BEMÆRK: Knoglemarvsaspiration/biopsi vil blive udført efter unormal morfologivurdering af perifert blodudstrygning udført af det lokale laboratorium. Cytogenetisk testning og DNA-sekventering vil blive udført efter et unormalt resultat af knoglemarvsaspirat/biopsi.

5. Har en tidligere historie med T-LBL/T-ALL.
6. Har fået foretaget en større operation inden for 3 uger før indskrivning BEMÆRK: Mindre operation (f.eks. mindre biopsi, central venekateterplacering) er tilladt inden for 3 uger før indskrivning.
7. Er ikke villig til at udelukke grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrugt fra kosten og alle fødevarer, der indeholder disse frugter fra tidspunktet for indskrivning til studietiden
8. Har kardiovaskulær svækkelse, historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end NYHA klasse II ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før den planlagte første dosis af tazemetostat; eller ventrikulær hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling
9. Personer, der tager medicin, der er kendte potente eller moderate inducere/hæmmere af CYP3A4 (inklusive perikon)
10. Har en aktiv infektion eller nyere historie (<30 dage før administration af undersøgelseslægemidlet), der kræver systemisk behandling
11. Er immunkompromitteret, inklusive personer med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion
12. Har kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i IP.
13. Er ude af stand til at tage oral medicin, har en historie med operation, der ville forstyrre administrationen eller absorptionen af ​​oral medicin, har malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​IP
14. Har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
15. Er uvillig til at overholde præventionskriterier fra tidspunktet for optagelse i undersøgelsen til mindst 30 dage efter sidste dosis af IP.
16. En anamnese med blødning (dvs. hæmoptyse, hæmaturi, gastrointestinal blodtab, epistaxis eller andre med mere end grad 1 i henhold til NCI CTCAE Version 4.03) inden for 1 måned før påbegyndelse af behandlingen eller enhver klinisk indikation af aktuel aktiv blødning.
17. Klinisk historie, aktuel alkohol (ethanol) eller ulovligt stofbrug, som efter investigators vurdering vil forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde doseringsskemaet og protokolspecificerede evalueringer.
18. Regelmæssigt alkoholforbrug i gennemsnit mere end syv drikkevarer/uge for kvinder og 14 drinks/uge for mænd inden for 6 måneder efter screening.