Nyílt, többközpontú, kétrészes, 1. fázisú vizsgálat egy mérsékelt CYP3A-gátló hatásának jellemzésére a tazemetosztát PK-jára, a tazemetosztátnak a CYP2C8 és CYP2C19 szubsztrátok PK-jára gyakorolt ​​hatásának jellemzésére, valamint a megnövekedett gyomor-pH hatásának jellemzésére a B-tazemetosztát PK-jára sejt limfómás vagy előrehaladott szilárd daganatos betegek

Bevételi kritériumok

1. Férfi vagy nő ≥ 18 éves a beleegyezés időpontjában
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2

3. Képes megérteni a tájékozott beleegyezést és aláírt írásos beleegyezést

   Meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

4. Szövettanilag igazolt diffúz nagy B-sejtes limfómája (DLBCL), primer mediastinalis B-sejtes limfómája (PMBCL), marginális zóna limfómája (MZL), köpenysejtes limfómája (MCL) van, és legalább két korábbi standard vonalat követően kiújult vagy refrakter betegsége van. terápia, beleértve az alkilátort/antraciklint (kivéve, ha az antraciklin alapú kemoterápia ellenjavallt)/ az anti-CD20 alapú terápiát (R-CHOP; rituximab, doxorubicin, ciklofoszfamid, vinkrisztin és prednizolon vagy prednizon vagy ezzel egyenértékű), nem előnyösnek kell tekinteni az ÉS szempontjából. autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációval (ASCT) végzett intenzifikációs kezelésből, amelyet a következő kritériumok legalább egyikének teljesítése határoz meg:

   1. Visszaesett az előző ASCT-t követően, vagy refrakter arra
   2. Nem ért el legalább részleges választ (PR) a szokásos mentősémára (pl. R-ICE; rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid vagy R-DHAP; rituximab, dexametazon, citarabin, ciszplatin)
   3. Életkor vagy jelentős társbetegség miatt nem alkalmas intenzív kezelésre
   4. Intenzív kezelésre nem alkalmas, mert nem sikerült megfelelő számú hematopoietikus őssejtet mobilizálni
   5. Elutasított intenzifikációs kezelés és/vagy ASCT Megjegyzés: A korábban sugárterápiában részesült alanyok is beletartoznak; önmagában azonban a sugárterápia nem tekinthető külön szisztémás kezelési rendnek.

   Megjegyzés: A korábban sugárkezelésben részesült alanyok is beletartoznak; önmagában azonban a sugárterápia nem tekinthető külön szisztémás kezelési rendnek.

   VAGY

5. Szövettanilag igazolt FL, minden fokozat. Az alanyoknak legalább 2 szokásos szisztémás terápiát követően kiújult/refrakter betegségben kell szenvedniük, beleértve legalább 1 anti-CD20-alapú kezelést (pl. rituximab), valamint lúgosító szereket (pl. ciklofoszfamid vagy bendamusztin), és nem rendelkeznek gyógyító hatással. más elérhető terápiákkal, VAGY ezek alkalmazása ellenjavallattal rendelkezik. Előzetesen ASCT-vel rendelkező alanyok is szerepelhetnek. Az átalakult betegség megengedett.

   Megjegyzés: A korábban sugárkezelésben részesült alanyok is beletartoznak; önmagában azonban a sugárterápia nem tekinthető külön szisztémás kezelési rendnek.

   VAGY

6. Szövettani és/vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy áttétes szolid tumor, amely jóváhagyott terápiákkal végzett kezelés után előrehaladt, vagy amelyre nem áll rendelkezésre standard terápia
7. Értékelhető vagy mérhető betegségnek kell lennie
8. Minden korábbi kezeléssel (pl. kemoterápia, immunterápia, sugárterápia) kapcsolatos klinikailag jelentős toxicitás ≤ 1. fokozatú NCI CTCAE, 4.03-as verzióra szűnik meg, vagy klinikailag stabil és klinikailag nem jelentős a beleegyezés időpontjában

9. A legutóbbi terápia utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer első adagja között szükséges idő:

   1. Kemoterápia: citotoxikus Legalább 21 nap
   2. Kemoterápia: nitrozoureák Legalább 6 hét
   3. Kemoterápia: nem citotoxikus (pl. kis molekulájú inhibitor) Legalább 14 nap
   4. Monoklonális antitest(ek) Legalább 28 nap
   5. Nem antitestes immunterápia (pl. tumorvakcina) Legalább 42 nap
   6. Legalább 14 nap sztereotaxiás sugársebészet esetén
   7. Legalább 12 hét a craniospinalis, a medence ≥50%-os besugárzása vagy a teljes test besugárzása esetén a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
   8. Autológ hematopoietikus sejt infúzió nagy dózisú terápia után Legalább 60 nap
   9. Hematopoietikus növekedési faktor Legalább 14 nap

10. Megfelelő hematológiai (csontvelő [BM] és véralvadási faktorok), vese- és májfunkciója van

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Vérlemezkék ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: limfómában szenvedő betegeknél ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/l), előrehaladott szolid tumoros betegeknél ≥1000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/perc/1,73 m2
    7. Konjugált bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    MEGJEGYZÉS: A szűrés során kapott laboratóriumi eredményeket kell használni a jogosultsági kritériumok meghatározásához. Olyan helyzetekben, amikor a laboratóriumi eredmények a megengedett tartományon kívül esnek, a vizsgáló újra tesztelheti az alanyt, és az ezt követő tartományon belüli szűrési eredmény felhasználható az alany alkalmasságának meghatározására.

11. Fridericia képletével korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤480 msec
12. Azok az alanyok, akiknek anamnézisében hepatitis B vagy C szerepel, azzal a feltétellel jogosultak, hogy az alanyok megfelelő májműködéssel rendelkeznek a protokollban meghatározottak szerint, és hepatitis B felületi antigén negatívak és/vagy kimutathatatlan HCV RNS-ük van.
13. A férfi alanyoknak tartózkodniuk kell a sperma adományozásától a vizsgálati készítmény (IP) tervezett első adagjától kezdve az utolsó IP dózist követő 30 napig.

14. A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyoknak:

    1. Legyen vazectomizált, ill
    2. Maradjon absztinens vagy használjon óvszert a 8.3.8.4.2. szakaszban meghatározottak szerint, a tervezett első IP-dózistól kezdve az utolsó IP-dózist követő 30 napig. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és az alany preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti termikus vagy ovuláció utáni módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

15. A fogamzóképes korú férfi alanyok női partnereinek szintén be kell tartaniuk az alábbiak egyikét:

    1. Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése.
    2. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása vagy gátlási fogamzásgátló módszer alkalmazása.
    3. Csak progeszteron orális fogamzásgátlás, ahol nem az ovuláció gátlása az elsődleges hatásmechanizmus.
16. Fogamzóképes nőknek vagy férfi alanyok női partnereinek be kell tartaniuk a protokollban meghatározott fogamzásgátlási intézkedéseket

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptat
2. Aktív központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningeális áttétje van
3. Korábban a vizsgált rosszindulatú daganatoktól eltérő rosszindulatú daganata volt. Kivétel: Az alany, aki 3 éve betegségmentes, vagy olyan alany, akinek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát, pályázhatnak.

4. 3. fokozatú thrombocytopeniája, neutropeniája vagy vérszegénysége van (a CTCAE 4.03 kritériumai szerint), és bármilyen korábbi myeloid rosszindulatú daganata szerepel, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS).

   MEGJEGYZÉS: A csontvelő aspirációt/biopsziát a helyi laboratórium által végzett abnormális perifériás vérkenet morfológiai értékelése után kell elvégezni. A csontvelő-aspirátum/biopszia kóros eredménye után citogenetikai vizsgálatot és DNS-szekvenálást kell végezni.

5. Korábban T-LBL/T-ALL.
6. A beiratkozást megelőző 3 héten belül jelentős műtéten esett át. MEGJEGYZÉS: Kisebb műtétek (pl. kisebb biopszia, centrális vénás katéter behelyezése) megengedettek a felvételt megelőző 3 héten belül.
7. nem hajlandó kizárni a grapefruitlevet, a sevillai narancsot és a grapefruitot az étrendből, valamint minden olyan élelmiszert, amely ezeket a gyümölcsöket tartalmazza a beiratkozástól a tanulmányozásig
8. Szív- és érrendszeri károsodása van, a NYHA II. osztályúnál nagyobb pangásos szívelégtelenségben szenved, kontrollálatlan artériás magas vérnyomása, instabil angina, szívinfarktus vagy szélütés a tervezett első tazemetosztát adagot megelőző 6 hónapon belül; vagy orvosi kezelést igénylő kamrai szívritmuszavar
9. Olyan alanyok, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok/gátlók (beleértve az orbáncfüvet is)
10. Aktív fertőzése van vagy a közelmúltban (<30 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt) szisztémás kezelést igényel
11. Legyengült immunrendszerű, beleértve az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedőket is
12. Ismert túlérzékenysége az IP bármely összetevőjével szemben.
13. Nem tud szájon át szedni a gyógyszert, olyan műtéten esett át, amely megzavarná a szájon át szedhető gyógyszerek adagolását vagy felszívódását, felszívódási zavar szindrómája van, vagy bármilyen más kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri állapot (pl. hányinger, hasmenés vagy hányás), ami ronthatja az IP biohasznosulását
14. Kontrollálatlan interkurrens betegsége van, ideértve, de nem kizárólagosan, ellenőrizetlen fertőzést, vagy pszichiátriai betegsége/szociális helyzete, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
15. Nem hajlandó betartani a fogamzásgátlási kritériumokat a vizsgálatba való felvételtől az utolsó IP-dózis utáni legalább 30 napig.
16. Vérzés a kórelőzményben (azaz hemoptysis, hematuria, gyomor-bélrendszeri vérveszteség, orrvérzés vagy más, az NCI CTCAE 4.03 verziója szerint 1-nél nagyobb fokozatú) a terápia megkezdése előtt 1 hónapon belül, vagy a jelenlegi aktív vérzés bármely klinikai jele.
17. Klinikai kórtörténet, jelenlegi alkohol (etanol) vagy tiltott kábítószer-használat, amely a vizsgáló megítélése szerint akadályozza az alany azon képességét, hogy megfeleljen az adagolási ütemtervnek és a protokollban meghatározott értékeléseknek.
18. Rendszeres alkoholfogyasztás, átlagosan több mint hét ital/hét nőknél és 14 ital/hét férfiaknál a szűrést követő 6 hónapon belül.