Open-Label, multicenter, tvådelad, fas 1-studie för att karakterisera effekterna av en måttlig CYP3A-hämmare på PK av Tazemetostat, effekter av Tazemetostat på PK av CYP2C8 och CYP2C19-substrat och effekten av ökat mag-pH på PK av Tazemetostat celllymfom eller avancerade solida tumörpatienter

Inklusionskriterier

1. Man eller kvinna ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2

3. Har förmågan att förstå informerat samtycke och lämnat undertecknat skriftligt informerat samtycke

   Måste uppfylla något av följande kriterier:

4. Har histologiskt bekräftat diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL), marginalzonslymfom (MZL), mantelcellslymfom (MCL) och har återfallit eller refraktär sjukdom efter minst två rader av tidigare standard terapi, inklusive alkylator/antracyklin (såvida inte antracyklinbaserad kemoterapi är kontraindicerad)/anti-CD20-baserad terapi (R-CHOP; rituximab, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin och prednisolon eller prednison eller motsvarande) OCH måste anses vara ofördelaktigt från intensifieringsbehandling med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT), enligt definitionen genom att uppfylla minst ett av följande kriterier:

   1. Återfall efter, eller refraktär mot, tidigare ASCT
   2. Uppnådde inte åtminstone ett partiellt svar (PR) på en standardräddningsregim (t.ex. R-ICE; rituximab, ifosfamid, karboplatin, etoposid eller R-DHAP; rituximab, dexametason, cytarabin, cisplatin)
   3. Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av ålder eller betydande komorbiditet
   4. Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av att ett acceptabelt antal hematopoetiska stamceller inte mobiliserats
   5. Vägrad intensifieringsbehandling och/eller ASCT Obs: Patienter med tidigare strålbehandling kommer att inkluderas; strålbehandling enbart kommer dock inte att betraktas som en separat systemisk behandlingsregim.

   Obs: Försökspersoner med tidigare strålbehandling kommer att inkluderas; strålbehandling enbart kommer dock inte att betraktas som en separat systemisk behandlingsregim.

   ELLER

5. Har histologiskt bekräftat FL, alla betyg. Försökspersoner måste ha återfall/refraktär sjukdom efter minst 2 standardlinjer av systemisk terapi, inklusive minst 1 anti-CD20-baserad regim (t.ex. rituximab), såväl som alkalerande medel (t.ex. cyklofosfamid eller bendamustin), och inte ha något botande medel. alternativ med andra tillgängliga terapier ELLER har en kontraindikation för deras användning. Ämnen med tidigare ASCT kan inkluderas. Transformerad sjukdom är tillåten.

   Obs: Försökspersoner med tidigare strålbehandling kommer att inkluderas; strålbehandling enbart kommer dock inte att betraktas som en separat systemisk behandlingsregim.

   ELLER

6. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserande solid tumör som har utvecklats efter behandling med godkända terapier eller för vilka det inte finns några standardterapier tillgängliga
7. Måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom
8. Har all tidigare behandling (d.v.s. kemoterapi, immunterapi, strålbehandling) relaterade kliniskt signifikanta toxiciteter försvunnit till ≤ Grad 1 per NCI CTCAE, version 4.03 eller är kliniskt stabila och inte kliniskt signifikanta, vid tidpunkten för samtycke

9. Tid som krävs mellan den sista dosen av den senaste behandlingen och den första dosen av studieläkemedlet:

   1. Kemoterapi: cellgifter Minst 21 dagar
   2. Kemoterapi: nitrosoureas Minst 6 veckor
   3. Kemoterapi: icke-cytotoxisk (t.ex. hämmare av små molekyler) Minst 14 dagar
   4. Monoklonala antikroppar Minst 28 dagar
   5. Icke-antikroppsimmunterapi (t.ex. tumörvaccin) Minst 42 dagar
   6. Minst 14 dagar för stereotaktisk strålkirurgi
   7. Minst 12 veckor för kraniospinal, ≥50 % strålning av bäckenet eller strålning av hela kroppen före första dosen av studieläkemedlet
   8. Autolog hematopoetisk cellinfusion efter högdosbehandling Minst 60 dagar
   9. Hematopoetisk tillväxtfaktor Minst 14 dagar

10. Har adekvat hematologisk (benmärg [BM] och koagulationsfaktorer), njur- och leverfunktion

    1. Hemoglobin ≥9 g/dL
    2. Blodplättar ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: för patienter med lymfom ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), för patienter med avancerade solida tumörer ≥1 000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Konjugerat bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    OBS: Laboratorieresultat som erhållits under screening bör användas för att fastställa behörighetskriterier. I situationer där laboratorieresultat ligger utanför det tillåtna intervallet, kan prövaren testa försökspersonen igen och det efterföljande screeningsresultatet inom intervallet kan användas för att bestämma försökspersonens behörighet.

11. Har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek
12. Patienter med en historia av hepatit B eller C är berättigade under förutsättning att försökspersoner har adekvat leverfunktion enligt protokollet och är hepatit B-ytantigennegativa och/eller har odetekterbart HCV-RNA.
13. Manliga försökspersoner måste avstå från att donera spermier från och med den planerade första dosen av prövningsprodukten (IP) fram till 30 dagar efter den sista dosen av IP

14. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste:

    1. Bli vasektomerad, eller
    2. Förbli abstinent eller använd kondom enligt definitionen i avsnitt 8.3.8.4.2, med början vid den planerade första dosen av IP till 30 dagar efter den sista dosen av IP. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtomtermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

15. Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som är i fertil ålder måste också följa något av följande:

    1. Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system.
    2. Etablerad användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller användning av en barriärpreventivmetod.
    3. Progesteron endast p-piller, där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet.
16. Kvinnor i fertil ålder eller kvinnliga partners till manliga försökspersoner måste följa de preventivmedel som anges i protokollet

Exklusions kriterier:

1. Är gravid eller ammar
2. Har aktivt centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal metastasering
3. Har tidigare haft en annan malignitet än de maligniteter som studeras. Undantag: Försöksperson som har varit sjukdomsfri i 3 år, eller en patient med en historia av en fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ-karcinom är berättigade.

4. Har trombocytopeni, neutropeni eller anemi av grad ≥3 (enligt CTCAE 4.03 kriterier) och någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS).

   OBS: Benmärgsaspiration/biopsi kommer att utföras efter onormal bedömning av perifert blodutstryksmorfologi utförd av det lokala laboratoriet. Cytogenetiska tester och DNA-sekvensering kommer att utföras efter ett onormalt resultat av benmärgsaspirat/biopsi.

5. Har en tidigare historia av T-LBL/T-ALL.
6. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före inskrivningen OBS: Mindre operation (t.ex. mindre biopsi, central venkateterplacering) är tillåten inom 3 veckor före inskrivningen.
7. Är ovillig att utesluta grapefruktjuice, Sevilla apelsiner och grapefrukt från kosten och all mat som innehåller dessa frukter från tidpunkten för inskrivningen till under studietiden
8. Har kardiovaskulär försämring, historia av kronisk hjärtsvikt större än NYHA klass II okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader före den planerade första dosen av tazemetostat; eller ventrikulär hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling
9. Försökspersoner som tar mediciner som är kända potenta eller måttliga inducerare/hämmare av CYP3A4 (inklusive johannesört)
10. Har en aktiv infektion eller nyligen anamnes (<30 dagar före administrering av studieläkemedlet) som kräver systemisk behandling
11. Är immunförsvagad, inklusive personer med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
12. Har känd överkänslighet mot någon av komponenterna i IP.
13. Kan inte ta orala mediciner, har en historia av operation som skulle störa administreringen eller absorptionen av oral medicin, har malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av IP
14. Har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
15. Är ovillig att följa preventivmedelskriterier från tidpunkten för inskrivning i studien till minst 30 dagar efter den sista dosen av IP.
16. En historia av blödning (dvs hemoptys, hematuri, gastrointestinal blodförlust, näsblod eller andra med högre grad än grad 1 enligt NCI CTCAE Version 4.03) inom 1 månad före påbörjad behandling eller några kliniska indikationer på aktuell aktiv blödning.
17. Klinisk historia, aktuell alkohol (etanol) eller olaglig droganvändning som, enligt utredarens bedömning, kommer att störa försökspersonens förmåga att följa doseringsschemat och protokollspecificerade utvärderingar.
18. Regelbunden alkoholkonsumtion i genomsnitt mer än sju drinkar/vecka för kvinnor och 14 drinkar/vecka för män inom 6 månader efter screening.