Étude ouverte, multicentrique, en deux parties, de phase 1 pour caractériser les effets d'un inhibiteur modéré du CYP3A sur la pharmacocinétique du tazémétostat, les effets du tazémétostat sur la pharmacocinétique des substrats CYP2C8 et CYP2C19 et l'effet de l'augmentation du pH gastrique sur la pharmacocinétique du tazémétostat chez B- Patients atteints de lymphome cellulaire ou de tumeur solide avancée

Critère d'intégration

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement
2. A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

3. A la capacité de comprendre le consentement éclairé et a fourni un consentement éclairé écrit signé

   Doit répondre à l'un des critères suivants :

4. A un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) confirmé histologiquement, un lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL), un lymphome de la zone marginale (MZL), un lymphome à cellules du manteau (MCL) et a une maladie récidivante ou réfractaire après au moins deux lignes de norme antérieure thérapie, y compris alkylator/anthracycline (sauf si une chimiothérapie à base d'anthracycline est contre-indiquée)/thérapie à base d'anti-CD20 (R-CHOP ; rituximab, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone ou prednisone, ou équivalent) ET doit être considérée comme incapable d'en bénéficier d'un traitement d'intensification par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT), tel que défini par la satisfaction d'au moins un des critères suivants :

   1. Rechute après ou réfractaire à une ASCT précédente
   2. N'a pas obtenu au moins une réponse partielle (RP) à un régime de sauvetage standard (par exemple, R-ICE ; rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide ou R-DHAP ; rituximab, dexaméthasone, cytarabine, cisplatine)
   3. Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
   4. Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
   5. Refus du traitement d'intensification et/ou de l'ASCT Remarque : les sujets ayant déjà subi une radiothérapie seront inclus ; cependant, la radiothérapie seule ne sera pas considérée comme un régime de traitement systémique distinct.

   Remarque : les sujets ayant déjà subi une radiothérapie seront inclus ; cependant, la radiothérapie seule ne sera pas considérée comme un régime de traitement systémique distinct.

   OU ALORS

5. A un LF confirmé histologiquement, tous grades confondus. Les sujets doivent avoir une maladie en rechute/réfractaire après au moins 2 lignes de traitement systémique standard, dont au moins 1 régime à base d'anti-CD20 (par exemple, le rituximab), ainsi que des agents alcalinisants (par exemple, le cyclophosphamide ou la bendamustine), et n'ont pas de traitement curatif option avec d'autres thérapies disponibles OU ont une contre-indication à leur utilisation. Les sujets ayant déjà subi une ASCT peuvent être inclus. La maladie transformée est autorisée.

   Remarque : les sujets ayant déjà subi une radiothérapie seront inclus ; cependant, la radiothérapie seule ne sera pas considérée comme un régime de traitement systémique distinct.

   OU ALORS

6. Tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement et/ou cytologiquement qui a progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour laquelle il n'existe pas de thérapies standard disponibles
7. Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable
8. Toutes les toxicités cliniquement significatives liées à un traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) se sont-elles résolues à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE, version 4.03 ou sont cliniquement stables et non cliniquement significatives, au moment du consentement

9. Temps nécessaire entre la dernière dose du dernier traitement et la première dose du médicament à l'étude :

   1. Chimiothérapie : cytotoxique Au moins 21 jours
   2. Chimiothérapie : nitrosourées Au moins 6 semaines
   3. Chimiothérapie : non cytotoxique (p. ex. petit inhibiteur moléculaire) Au moins 14 jours
   4. Anticorp(s) monoclonal(s) Au moins 28 jours
   5. Immunothérapie sans anticorps (p. ex. vaccin antitumoral) Au moins 42 jours
   6. Au moins 14 jours pour la radiochirurgie stéréotaxique
   7. Au moins 12 semaines pour l'irradiation craniospinale, ≥ 50 % du bassin ou l'irradiation corporelle totale avant la première dose du médicament à l'étude
   8. Perfusion de cellules hématopoïétiques autologues après un traitement à haute dose Au moins 60 jours
   9. Facteur de croissance hématopoïétique Au moins 14 jours

10. A une fonction hématologique (moelle osseuse [BM] et facteurs de coagulation), rénale et hépatique adéquate

    1. Hémoglobine ≥9 g/dL
    2. Plaquettes ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. CPN : pour les patients avec un lymphome ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), pour les patients avec des tumeurs solides avancées ≥1 000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 LSN
    5. PTT <1,5 LSN
    6. DFGe ≥ 50 mL/min/1,73 m2
    7. Bilirubine conjuguée <1,5 × LSN
    8. ASAT <3 × LSN
    9. ALT <3 × LSN

    REMARQUE : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut retester le sujet et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour déterminer l'éligibilité du sujet.

11. A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤480 msec
12. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate telle que définie par le protocole et soient négatifs à l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou aient un ARN du VHC indétectable.
13. Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme à partir de la première dose prévue de produit expérimental (IP) jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP

14. Les sujets masculins ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent :

    1. Être vasectomisé, ou
    2. Rester abstinent ou utiliser un préservatif tel que défini à la section 8.3.8.4.2, à partir de la première dose prévue d'IP jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, sympto-thermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

15. Les partenaires féminines de sujets masculins en âge de procréer doivent également respecter l'une des conditions suivantes :

    1. Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin.
    2. Utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou utilisation d'une méthode contraceptive barrière.
    3. Contraception orale progestérone seule, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action.
16. Les femmes en âge de procréer ou les partenaires féminines de sujets masculins doivent respecter les mesures de contraception définies par le protocole

Critère d'exclusion:

1. Est enceinte ou allaite
2. A un système nerveux central (SNC) actif ou des métastases leptoméningées
3. A eu une tumeur maligne antérieure autre que les tumeurs malignes à l'étude

4. A une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE 4.03) et tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD).

   REMARQUE : Une aspiration/biopsie de moelle osseuse sera effectuée après une évaluation anormale de la morphologie du frottis sanguin périphérique effectuée par le laboratoire local. Des tests cytogénétiques et un séquençage de l'ADN seront effectués à la suite d'un résultat anormal d'aspiration/biopsie de moelle osseuse.

5. A des antécédents de T-LBL/T-ALL.
6. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription REMARQUE : Une intervention chirurgicale mineure (par exemple, une biopsie mineure, la mise en place d'un cathéter veineux central) est autorisée dans les 3 semaines précédant l'inscription.
7. Ne veut pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse de l'alimentation et de tous les aliments contenant ces fruits du moment de l'inscription à l'étude
8. A une déficience cardiovasculaire, des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la NYHA, une hypertension artérielle non contrôlée, un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose prévue de tazémétostat ; ou arythmie cardiaque ventriculaire nécessitant un traitement médical
9. Sujets prenant des médicaments connus comme étant des inducteurs/inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (y compris le millepertuis)
10. A une infection active ou des antécédents récents (<30 jours avant l'administration du médicament à l'étude) nécessitant un traitement systémique
11. Est immunodéprimé, y compris les sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
12. A une hypersensibilité connue à l'un des composants de la propriété intellectuelle.
13. Est incapable de prendre des médicaments oraux, a des antécédents de chirurgie qui interféreraient avec l'administration ou l'absorption de médicaments oraux, a un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité de l'IP
14. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
15. Ne veut pas adhérer aux critères de contraception à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose d'IP.
16. Antécédents de saignement (c'est-à-dire hémoptysie, hématurie, perte de sang gastro-intestinal, épistaxis ou autres avec un grade supérieur à 1 selon NCI CTCAE version 4.03) dans le mois précédant le début du traitement ou toute indication clinique de saignement actif actuel.
17. Antécédents cliniques, consommation actuelle d'alcool (éthanol) ou de drogues illicites qui, de l'avis de l'investigateur, interféreront avec la capacité du sujet à se conformer au schéma posologique et aux évaluations spécifiées dans le protocole.
18. Consommation régulière d'alcool en moyenne supérieure à sept verres/semaine pour les femmes et 14 verres/semaine pour les hommes dans les 6 mois suivant le dépistage.