Studio in aperto, multicentrico, in due parti, di fase 1 per caratterizzare gli effetti di un inibitore moderato del CYP3A sulla farmacocinetica di Tazemetostat, gli effetti di Tazemetostat sulla farmacocinetica dei substrati di CYP2C8 e CYP2C19 e l'effetto dell'aumento del pH gastrico sulla farmacocinetica di Tazemetostat in B- linfoma cellulare o pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso
2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2

3. Ha la capacità di comprendere il consenso informato e ha fornito il consenso informato scritto firmato

   Deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

4. Ha istologicamente confermato linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL), linfoma della zona marginale (MZL), linfoma a cellule del mantello (MCL) e malattia recidivante o refrattaria che segue almeno due linee di standard precedente terapia, inclusi alchilanti/antracicline (a meno che la chemioterapia a base di antracicline non sia controindicata)/terapia a base di anti-CD20 (R-CHOP; rituximab, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina e prednisolone o prednisone o equivalente) E deve essere considerata incapace di trarne beneficio dall'intensificazione del trattamento con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), come definito dal rispetto di almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Recidivante in seguito a, o refrattario a, precedente ASCT
   2. Non ha ottenuto almeno una risposta parziale (PR) a un regime di salvataggio standard (ad esempio, R-ICE; rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide o R-DHAP; rituximab, desametasone, citarabina, cisplatino)
   3. Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa dell'età o di comorbidità significative
   4. Non idoneo al trattamento di intensificazione a causa della mancata mobilizzazione di un numero accettabile di cellule staminali emopoietiche
   5. Trattamento di intensificazione rifiutato e/o ASCT Nota: saranno inclusi soggetti con precedente radioterapia; tuttavia, la radioterapia da sola non sarà considerata un regime di trattamento sistemico separato.

   Nota: saranno inclusi soggetti con precedente radioterapia; tuttavia, la radioterapia da sola non sarà considerata un regime di trattamento sistemico separato.

   O

5. Ha istologicamente confermato FL, tutti i gradi. I soggetti devono avere una malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 linee standard di terapia sistemica, compreso almeno 1 regime a base di anti-CD20 (p. es., rituximab), così come agenti alcalinizzanti (p. es., ciclofosfamide o bendamustina), e non avere cure opzione con altre terapie disponibili O hanno una controindicazione al loro uso. Possono essere inclusi soggetti con precedente ASCT. La malattia trasformata è consentita.

   Nota: saranno inclusi soggetti con precedente radioterapia; tuttavia, la radioterapia da sola non sarà considerata un regime di trattamento sistemico separato.

   O

6. Tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che è progredito dopo il trattamento con terapie approvate o per il quale non sono disponibili terapie standard
7. Deve avere una malattia valutabile o misurabile
8. Tutte le tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si sono risolte a ≤ Grado 1 per NCI CTCAE, versione 4.03 o sono clinicamente stabili e non clinicamente significative, al momento del consenso

9. Tempo necessario tra l'ultima dose dell'ultima terapia e la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Chemioterapia: citotossica Almeno 21 giorni
   2. Chemioterapia: nitrosouree Almeno 6 settimane
   3. Chemioterapia: non citotossica (ad esempio, inibitore di piccole molecole) Almeno 14 giorni
   4. Anticorpo/i monoclonale/i Almeno 28 giorni
   5. Immunoterapia senza anticorpi (ad es. vaccino antitumorale) Almeno 42 giorni
   6. Almeno 14 giorni per la radiochirurgia stereotassica
   7. Almeno 12 settimane per radiazioni craniospinali, ≥50% del bacino o irradiazione corporea totale prima della prima dose del farmaco in studio
   8. Infusione di cellule emopoietiche autologhe dopo terapia ad alte dosi Almeno 60 giorni
   9. Fattore di crescita ematopoietico Almeno 14 giorni

10. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo [BM] e fattori della coagulazione), renale ed epatica

    1. Emoglobina ≥9 g/dL
    2. Piastrine ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: per pazienti con linfoma ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), per pazienti con tumori solidi avanzati ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Bilirubina coniugata <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    NOTA: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può ripetere il test sul soggetto e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per determinare l'idoneità del soggetto.

11. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec
12. I soggetti con una storia di epatite B o C sono idonei a condizione che i soggetti abbiano un'adeguata funzionalità epatica come definito dal protocollo e siano negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o abbiano HCV RNA non rilevabile.
13. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare lo sperma a partire dalla prima dose pianificata di prodotto sperimentale (IP) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP

14. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono:

    1. Essere vasectomizzati, o
    2. Rimanere astinenti o utilizzare un preservativo come definito nella Sezione 8.3.8.4.2, a partire dalla prima dose pianificata di IP fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

15. Anche le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile in età fertile devono rispettare uno dei seguenti requisiti:

    1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino.
    2. Uso accertato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o uso di un metodo contraccettivo di barriera.
    3. Progesterone solo contraccezione orale, dove l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione.
16. Le donne in età fertile o le compagne di soggetti di sesso maschile devono attenersi alle misure contraccettive definite dal protocollo

Criteri di esclusione:

1. È incinta o sta allattando
2. Presenta metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee attive
3. Ha avuto un precedente tumore maligno diverso dai tumori maligni in studio Eccezione: sono idonei i soggetti che sono liberi da malattia da 3 anni o un soggetto con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

4. Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado ≥3 (secondo i criteri CTCAE 4.03) e qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS).

   NOTA: L'aspirato/biopsia del midollo osseo sarà condotto a seguito di una valutazione morfologica anormale dello striscio di sangue periferico condotta dal laboratorio locale. Il test citogenetico e il sequenziamento del DNA saranno condotti a seguito di un risultato anomalo dell'aspirato/biopsia del midollo osseo.

5. Ha una storia precedente di T-LBL/T-ALL.
6. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima dell'arruolamento NOTA: un intervento chirurgico minore (ad es. Biopsia minore, posizionamento del catetere venoso centrale) è consentito entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
7. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e da tutti gli alimenti che contengono quei frutti dal momento dell'iscrizione allo studio
8. Ha compromissione cardiovascolare, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore a ipertensione arteriosa non controllata di classe NYHA II, angina instabile, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose pianificata di tazemetostat; o aritmia cardiaca ventricolare che richiede trattamento medico
9. Soggetti che assumono farmaci che sono noti induttori/inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inclusa l'erba di San Giovanni)
10. - Ha un'infezione attiva o una storia recente (<30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio) che richiede un trattamento sistemico
11. È immunocompromesso, compresi i soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
12. Ha conosciuto l'ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di IP.
13. Non è in grado di assumere farmaci per via orale, ha una storia di intervento chirurgico che interferirebbe con la somministrazione o l'assorbimento di farmaci per via orale, ha la sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità dell'IP
14. Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
15. Non è disposto ad aderire ai criteri di contraccezione dal momento dell'arruolamento nello studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
16. Una storia di sanguinamento (cioè emottisi, ematuria, perdita di sangue gastrointestinale, epistassi o altri con grado superiore a 1 secondo NCI CTCAE versione 4.03) entro 1 mese prima dell'inizio della terapia o qualsiasi indicazione clinica di sanguinamento attivo in corso.
17. Storia clinica, alcol attuale (etanolo) o uso di droghe illecite che, a giudizio dello sperimentatore, interferiranno con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni specificate dal protocollo.
18. Consumo regolare di alcol con una media di più di sette drink/settimana per le donne e 14 drink/settimana per gli uomini entro 6 mesi dallo screening.