Открытое многоцентровое исследование фазы 1, состоящее из двух частей, для характеристики эффектов умеренного ингибитора CYP3A на ФК таземетостата, эффектов таземетостата на ФК субстратов CYP2C8 и CYP2C19 и влияния повышенного рН желудка на ФК таземетостата в B- Пациенты с клеточной лимфомой или прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет на момент согласия
2. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

3. Имеет возможность понять информированное согласие и предоставил подписанное письменное информированное согласие

   Должен соответствовать одному из следующих критериев:

4. Имеет гистологически подтвержденную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), первичную медиастинальную B-клеточную лимфому (PMBCL), лимфому маргинальной зоны (MZL), мантийно-клеточную лимфому (MCL) и имеет рецидив или рефрактерное заболевание после не менее двух линий предыдущего стандарта терапия, включая алкилатор/антрациклин (если противопоказана химиотерапия на основе антрациклина)/терапия на основе анти-CD20 (R-CHOP; ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон или преднизолон или эквивалент), И должна считаться неэффективной от интенсифицирующего лечения с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТСК), что определяется соответствием хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Рецидив после предшествующей ASCT или резистентность к ней
   2. Не достигнут хотя бы частичный ответ (PR) на стандартный режим спасения (например, R-ICE; ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид или R-DHAP; ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин, цисплатин)
   3. Не подходит для интенсификации лечения из-за возраста или серьезных сопутствующих заболеваний
   4. Не подходит для интенсификации лечения из-за невозможности мобилизации приемлемого количества гемопоэтических стволовых клеток.
   5. Отказ от интенсификации лечения и/или ASCT Примечание. Будут включены субъекты с предшествующей лучевой терапией; однако лучевая терапия сама по себе не будет считаться отдельной системной схемой лечения.

   Примечание. Будут включены субъекты с предшествующей лучевой терапией; однако лучевая терапия сама по себе не будет считаться отдельной системной схемой лечения.

   ИЛИ

5. Имеет гистологически подтвержденную ФЛ всех степеней. Субъекты должны иметь рецидив / рефрактерное заболевание после по крайней мере 2 стандартных линий системной терапии, включая по крайней мере 1 схему на основе анти-CD20 (например, ритуксимаб), а также подщелачивающие агенты (например, циклофосфамид или бендамустин), и не иметь лечебного вариант с другими доступными методами лечения ИЛИ имеют противопоказания к их использованию. Могут быть включены субъекты с предшествующим ASCT. Допускается трансформируемое заболевание.

   Примечание. Будут включены субъекты с предшествующей лучевой терапией; однако лучевая терапия сама по себе не будет считаться отдельной системной схемой лечения.

   ИЛИ

6. Гистологически и/или цитологически подтвержденная распространенная или метастатическая солидная опухоль, которая прогрессировала после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует доступных стандартных методов лечения.
7. Должен иметь оцениваемое или измеримое заболевание
8. Все клинически значимые токсические эффекты, связанные с предыдущим лечением (например, химиотерапией, иммунотерапией, лучевой терапией), разрешаются до ≤ степени 1 по NCI CTCAE, версия 4.03, или являются клинически стабильными и не являются клинически значимыми на момент получения согласия

9. Время, необходимое между последней дозой последней терапии и первой дозой исследуемого препарата:

   1. Химиотерапия: цитотоксическая Не менее 21 дня
   2. Химиотерапия: нитрозомочевины Не менее 6 недель
   3. Химиотерапия: нецитотоксическая (например, низкомолекулярный ингибитор) Не менее 14 дней
   4. Моноклональное антитело(а) Не менее 28 дней
   5. Иммунотерапия без антител (например, противоопухолевая вакцина) Не менее 42 дней
   6. Не менее 14 дней для стереотаксической радиохирургии
   7. Не менее 12 недель для краниоспинальной, ≥50% облучения таза или облучения всего тела до первой дозы исследуемого препарата
   8. Инфузия аутологичных гемопоэтических клеток после терапии высокими дозами Не менее 60 дней
   9. Гемопоэтический фактор роста Не менее 14 дней

10. Имеет адекватную гематологическую (костный мозг [BM] и факторы свертывания крови), почечную и печеночную функции

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл
    2. Тромбоциты ≥75 000/мм3 (≥75 × 10^9/л)
    3. ANC: для пациентов с лимфомой ≥750/мм3 (≥0,75 × 10^9/л), для пациентов с распространенными солидными опухолями ≥1000/мм3 (≥1,0 × 10^9/л),
    4. ПВ <1,5 ВГН
    5. ЧТВ <1,5 ВГН
    6. рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2
    7. Конъюгированный билирубин <1,5 × ВГН
    8. АСТ <3 × ВГН
    9. АЛТ <3 × ВГН

    ПРИМЕЧАНИЕ. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда результаты лабораторных исследований выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может повторно протестировать субъекта, а результат последующего скрининга в пределах диапазона может быть использован для определения пригодности субъекта.

11. Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤480 мсек.
12. Субъекты с историей гепатита B или C имеют право на участие при условии, что субъекты имеют адекватную функцию печени, как определено в протоколе, и имеют отрицательный поверхностный антиген гепатита B и / или имеют неопределяемую РНК HCV.
13. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы, начиная с запланированной первой дозы исследуемого продукта (IP) до 30 дней после последней дозы IP.

14. Субъекты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны:

    1. подвергнуться вазэктомии или
    2. Оставайтесь воздержанными или используйте презерватив, как указано в Разделе 8.3.8.4.2, начиная с запланированной первой дозы IP до 30 дней после последней дозы IP. Достоверность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермический или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

15. Женские партнеры мужчин, способных к деторождению, также должны придерживаться одного из следующих правил:

    1. Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы.
    2. Установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или использование барьерных методов контрацепции.
    3. Прогестерон только пероральная контрацепция, где ингибирование овуляции не является основным способом действия.
16. Женщины детородного возраста или партнерши мужчин должны соблюдать меры контрацепции, определенные протоколом.

Критерий исключения:

1. беременна или кормит грудью
2. Имеет активную центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы
3. У него ранее было злокачественное новообразование, отличное от изучаемого. Исключение: субъект, у которого не было заболеваний в течение 3 лет, или субъект с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным карциномой in situ.

4. Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени ≥3 (по критериям CTCAE 4.03) и любые предшествующие миелоидные злокачественные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС).

   ПРИМЕЧАНИЕ. Аспират/биопсия костного мозга будет проводиться после оценки аномальной морфологии мазка периферической крови, проведенной местной лабораторией. Цитогенетическое тестирование и секвенирование ДНК будут проводиться после аномального результата аспирации/биопсии костного мозга.

5. Имеет предшествующую историю T-LBL/T-ALL.
6. Перенесла серьезную операцию в течение 3 недель до зачисления. ПРИМЕЧАНИЕ. Небольшие операции (например, небольшая биопсия, установка центрального венозного катетера) разрешены в течение 3 недель до зачисления.
7. Не желает исключать из рациона грейпфрутовый сок, севильские апельсины и грейпфруты, а также все продукты, содержащие эти фрукты, с момента зачисления до периода обучения
8. Имеются сердечно-сосудистые нарушения, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем II класс NYHA, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до запланированной первой дозы таземетостата; или желудочковая сердечная аритмия, требующая лечения
9. Субъекты, принимающие лекарства, которые являются сильными или умеренными индукторами/ингибиторами CYP3A4 (включая зверобой продырявленный)
10. Имеет активную инфекцию или недавний анамнез (<30 дней до введения исследуемого препарата), требующий системного лечения
11. Иммунодефицит, в том числе субъекты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
12. Имеет известную гиперчувствительность к любому из компонентов ИП.
13. Не может принимать пероральные препараты, имеет в анамнезе хирургическое вмешательство, препятствующее приему или всасыванию пероральных препаратов, имеет синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошноту, диарею или рвоту), которое может ухудшить биодоступность IP.
14. Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
15. Не желает соблюдать критерии контрацепции с момента включения в исследование и по крайней мере через 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
16. Кровотечение в анамнезе (т.е. кровохарканье, гематурия, желудочно-кишечная кровопотеря, носовое кровотечение или другое с более чем 1-й степенью согласно версии 4.03 NCI CTCAE) в течение 1 месяца до начала терапии или любые клинические признаки текущего активного кровотечения.
17. Клинический анамнез, текущий алкоголь (этанол) или незаконное употребление наркотиков, которые, по мнению исследователя, будут мешать способности субъекта соблюдать график дозирования и оценки, указанные в протоколе.
18. Регулярное употребление алкоголя в среднем более семи порций в неделю для женщин и 14 порций в неделю для мужчин в течение 6 месяцев после скрининга.