Otwarte, wieloośrodkowe, dwuczęściowe badanie fazy 1 mające na celu scharakteryzowanie wpływu umiarkowanego inhibitora CYP3A na farmakokinetykę tazemetostatu, wpływu tazemetostatu na farmakokinetykę substratów CYP2C8 i CYP2C19 oraz wpływu zwiększonego pH w żołądku na farmakokinetykę tazemetostatu w B- pacjentów z chłoniakiem komórkowym lub zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody
2. Ma status sprawności 0, 1 lub 2 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

3. Ma zdolność rozumienia świadomej zgody i przedstawił podpisaną świadomą zgodę na piśmie

   Musi spełniać jedno z poniższych kryteriów:

4. Ma potwierdzonego histologicznie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), pierwotnego chłoniaka śródpiersia z komórek B (PMBCL), chłoniaka strefy brzeżnej (MZL), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) i ma nawrót lub oporność choroby po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego standardowego terapia, w tym alkilator/antracyklina (chyba że chemioterapia oparta na antracyklinach jest przeciwwskazana)/terapia oparta na anty-CD20 (R-CHOP; rytuksymab, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna i prednizolon lub prednizon lub równoważne) ORAZ należy uznać, że nie mogą odnieść korzyści od leczenia intensyfikacyjnego za pomocą autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT), zdefiniowanego przez spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   1. Nawrót po lub oporność na poprzedni ASCT
   2. Nie osiągnięto przynajmniej częściowej odpowiedzi (PR) na standardowy schemat ratunkowy (np. R-ICE; rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna, etopozyd lub R-DHAP; rytuksymab, deksametazon, cytarabina, cisplatyna)
   3. Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego ze względu na wiek lub istotne choroby współistniejące
   4. Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego z powodu braku mobilizacji akceptowalnej liczby hematopoetycznych komórek macierzystych
   5. Odmowa leczenia intensyfikującego i/lub ASCT Uwaga: Pacjenci po wcześniejszej radioterapii zostaną uwzględnieni; jednakże sama radioterapia nie będzie uważana za odrębny schemat leczenia systemowego.

   Uwaga: Pacjenci po wcześniejszej radioterapii zostaną uwzględnieni; jednakże sama radioterapia nie będzie uważana za odrębny schemat leczenia systemowego.

   LUB

5. Ma histologicznie potwierdzone FL, wszystkie stopnie. Pacjenci muszą mieć nawrotową/oporną na leczenie chorobę po co najmniej 2 standardowych liniach terapii ogólnoustrojowej, w tym co najmniej 1 schemacie opartym na anty-CD20 (np. opcji z innymi dostępnymi terapiami LUB mają przeciwwskazania do ich stosowania. Pacjenci z wcześniejszym ASCT mogą być uwzględnieni. Choroba przekształcona jest dozwolona.

   Uwaga: Pacjenci po wcześniejszej radioterapii zostaną uwzględnieni; jednakże sama radioterapia nie będzie uważana za odrębny schemat leczenia systemowego.

   LUB

6. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy guz lity, który uległ progresji po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla którego nie ma dostępnych standardowych terapii
7. Musi mieć ocenialną lub mierzalną chorobę
8. Czy wszystkie uprzednie leczenie (tj. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) związane z klinicznie istotną toksycznością ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE, wersja 4.03 lub są klinicznie stabilne i nieistotne klinicznie w momencie wyrażenia zgody

9. Czas wymagany między ostatnią dawką ostatniej terapii a pierwszą dawką badanego leku:

   1. Chemioterapia: cytotoksyczna Co najmniej 21 dni
   2. Chemioterapia: nitrozomoczniki Co najmniej 6 tygodni
   3. Chemioterapia: niecytotoksyczna (np. inhibitor drobnocząsteczkowy) Co najmniej 14 dni
   4. Przeciwciało monoklonalne (-a) Co najmniej 28 dni
   5. Immunoterapia bez przeciwciał (np. szczepionka przeciwnowotworowa) Co najmniej 42 dni
   6. Co najmniej 14 dni na radiochirurgię stereotaktyczną
   7. Co najmniej 12 tygodni w przypadku napromieniania czaszkowo-rdzeniowego, ≥50% miednicy lub napromieniania całego ciała przed pierwszą dawką badanego leku
   8. Wlew autologicznych komórek krwiotwórczych po leczeniu dużymi dawkami Co najmniej 60 dni
   9. Hematopoetyczny czynnik wzrostu Co najmniej 14 dni

10. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną (szpik kostny [BM] i czynniki krzepnięcia), nerkową i wątrobową

    1. Hemoglobina ≥9 g/dl
    2. Płytki krwi ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/l)
    3. ANC: dla pacjentów z chłoniakiem ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), dla pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ≥1000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 GGN
    5. PTT <1,5 GGN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Stężenie bilirubiny sprzężonej <1,5 × GGN
    8. AspAT <3 × GGN
    9. AlAT <3 × GGN

    UWAGA: Wyniki badań laboratoryjnych uzyskane podczas skriningu powinny być wykorzystane do ustalenia kryteriów kwalifikacyjnych. W sytuacjach, gdy wyniki laboratoryjne są poza dozwolonym zakresem, badacz może ponownie zbadać uczestnika, a późniejszy wynik badania przesiewowego w zakresie może zostać wykorzystany do określenia kwalifikowalności uczestnika.

11. Ma odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) ≤480 ms
12. Osoby z zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że osoby te mają odpowiednią czynność wątroby zgodnie z protokołem i mają ujemny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub mają niewykrywalne RNA HCV.
13. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia, począwszy od planowanej pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 30 dni po ostatniej dawce IP

14. Mężczyźni z partnerką w wieku rozrodczym muszą:

    1. Być poddanym wazektomii lub
    2. Zachowaj abstynencję lub użyj prezerwatywy, jak określono w sekcji 8.3.8.4.2, począwszy od planowanej pierwszej dawki IP do 30 dni po ostatniej dawce IP. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia osoby badanej. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

15. Partnerki mężczyzn, którzy są w wieku rozrodczym, muszą również przestrzegać jednego z poniższych warunków:

    1. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego lub systemu wewnątrzmacicznego.
    2. Ugruntowane stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji.
    3. Doustna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progesteron, w której hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania.
16. Kobiety w wieku rozrodczym lub partnerki mężczyzn muszą przestrzegać środków antykoncepcji określonych w protokole

Kryteria wyłączenia:

1. Jest w ciąży lub karmi piersią
2. Ma aktywny ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
3. Miał wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż nowotwory objęte badaniem Wyjątek: Pacjent, który był wolny od choroby przez 3 lata lub pacjent z historią całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub pomyślnie leczonego raka in situ kwalifikuje się.

4. Ma małopłytkowość, neutropenię lub niedokrwistość stopnia ≥3 (zgodnie z kryteriami CTCAE 4.03) i jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS).

   UWAGA: Aspirat/biopsja szpiku kostnego zostanie przeprowadzona po nieprawidłowej ocenie morfologii rozmazu krwi obwodowej przeprowadzonej przez lokalne laboratorium. Testy cytogenetyczne i sekwencjonowanie DNA zostaną przeprowadzone po nieprawidłowym wyniku aspiratu/biopsji szpiku kostnego.

5. Ma wcześniejszą historię T-LBL/T-ALL.
6. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem UWAGA: Drobne operacje (np. drobna biopsja, umieszczenie cewnika w żyle centralnej) są dozwolone w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
7. Nie chce wykluczyć soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskich i grejpfrutów z diety i wszystkich produktów spożywczych zawierających te owoce od momentu zapisania się na studia do czasu nauki
8. ma zaburzenia sercowo-naczyniowe, zastoinową niewydolność serca w wywiadzie większą niż niekontrolowane nadciśnienie tętnicze II klasy NYHA, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy przed planowaną pierwszą dawką tazemetostatu; lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
9. Osoby przyjmujące leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi induktorami/inhibitorami CYP3A4 (w tym ziele dziurawca)
10. Ma aktywną infekcję lub niedawno przebył (<30 dni przed podaniem badanego leku) wymagające leczenia ogólnoustrojowego
11. Ma obniżoną odporność, w tym osoby ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
12. Ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek ze składników IP.
13. Nie jest w stanie przyjmować leków doustnie, ma historię operacji, która zakłócałaby podawanie lub wchłanianie leków doustnych, ma zespół złego wchłaniania lub inne niekontrolowane schorzenie żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka lub wymioty), które może upośledzać biodostępność IP
14. Ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
15. Nie chce przestrzegać kryteriów antykoncepcji od momentu włączenia do badania do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce IP.
16. Krwawienie w wywiadzie (tj. krwioplucie, krwiomocz, utrata krwi z przewodu pokarmowego, krwawienie z nosa lub inne o stopniu większym niż 1 według NCI CTCAE wersja 4.03) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia lub jakiekolwiek kliniczne wskazania aktualnego czynnego krwawienia.
17. Historia kliniczna, aktualne zażywanie alkoholu (etanolu) lub nielegalnych narkotyków, które w ocenie badacza będzie kolidować ze zdolnością pacjenta do przestrzegania harmonogramu dawkowania i ocen określonych w protokole.
18. Regularne spożywanie alkoholu średnio ponad siedem drinków tygodniowo dla kobiet i 14 drinków tygodniowo dla mężczyzn w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.