Estudo Aberto, Multicêntrico, de Duas Partes, Fase 1 para Caracterizar os Efeitos de um Inibidor Moderado do CYP3A na PK do Tazemetostat, Efeitos do Tazemetostat na PK dos Substratos CYP2C8 e CYP2C19 e Efeito do Aumento do pH Gástrico na PK do Tazemetostat em B- Pacientes com Linfoma de Células ou Tumor Sólido Avançado

Critério de inclusão

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento
2. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

3. Tem a capacidade de entender o consentimento informado e forneceu consentimento informado por escrito assinado

   Deve atender a um dos seguintes critérios:

4. Tem linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) confirmado histologicamente, linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma de células do manto (MCL) e tem doença recidivante ou refratária seguindo pelo menos duas linhas de padrão anterior terapia, incluindo alquilador/antraciclina (a menos que a quimioterapia baseada em antraciclina seja contraindicada)/terapia baseada em anti-CD20 (R-CHOP; rituximabe, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina e prednisolona ou prednisona, ou equivalente) E deve ser considerado incapaz de se beneficiar do tratamento de intensificação com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT), conforme definido pelo atendimento de pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Recaída após, ou refratária a, ASCT anterior
   2. Não atingiu pelo menos uma resposta parcial (PR) a um regime de resgate padrão (por exemplo, R-ICE; rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposido ou R-DHAP; rituximabe, dexametasona, citarabina, cisplatina)
   3. Inelegível para tratamento de intensificação devido à idade ou comorbidade significativa
   4. Inelegível para tratamento de intensificação devido à falha em mobilizar um número aceitável de células-tronco hematopoiéticas
   5. Tratamento de intensificação recusado e/ou ASCT Nota: Indivíduos com radioterapia anterior serão incluídos; no entanto, a radioterapia sozinha não será considerada um regime de tratamento sistêmico separado.

   Nota: Serão incluídos indivíduos com radioterapia prévia; no entanto, a radioterapia sozinha não será considerada um regime de tratamento sistêmico separado.

   OU

5. Tem FL confirmado histologicamente, todos os graus. Os indivíduos devem ter doença recidivante/refratária seguindo pelo menos 2 linhas padrão de terapia sistêmica, incluindo pelo menos 1 regime baseado em anti-CD20 (por exemplo, rituximabe), bem como agentes alcalinizantes (por exemplo, ciclofosfamida ou bendamustina) e não ter curativo opção com outras terapias disponíveis OU tem contra-indicação para seu uso. Indivíduos com ASCT anterior podem ser incluídos. A doença transformada é permitida.

   Nota: Serão incluídos indivíduos com radioterapia prévia; no entanto, a radioterapia sozinha não será considerada um regime de tratamento sistêmico separado.

   OU

6. Tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que progrediu após tratamento com terapias aprovadas ou para o qual não há terapias padrão disponíveis
7. Deve ter doença avaliável ou mensurável
8. Todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) resolveram para ≤ Grau 1 por NCI CTCAE, versão 4.03 ou são clinicamente estáveis ​​e não clinicamente significativas, no momento do consentimento

9. Tempo necessário entre a última dose da terapia mais recente e a primeira dose do medicamento em estudo:

   1. Quimioterapia: citotóxica Pelo menos 21 dias
   2. Quimioterapia: nitrosouréias Pelo menos 6 semanas
   3. Quimioterapia: não citotóxica (por exemplo, inibidor de moléculas pequenas) Pelo menos 14 dias
   4. Anticorpo(s) monoclonal(is) Pelo menos 28 dias
   5. Imunoterapia sem anticorpos (por exemplo, vacina contra tumor) Pelo menos 42 dias
   6. Pelo menos 14 dias para radiocirurgia estereotáxica
   7. Pelo menos 12 semanas para radiação cranioespinal, ≥50% da pelve ou irradiação total do corpo antes da primeira dose do medicamento do estudo
   8. Infusão autóloga de células hematopoiéticas após terapia de alta dose Pelo menos 60 dias
   9. Fator de crescimento hematopoiético Pelo menos 14 dias

10. Tem funções hematológicas (medula óssea [BM] e fatores de coagulação) adequadas, renal e hepática

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: para pacientes com linfoma ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L), para pacientes com tumores sólidos avançados ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 10^9/L),
    4. PT <1,5 LSN
    5. PTT <1,5 LSN
    6. eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2
    7. Bilirrubina conjugada <1,5 × LSN
    8. AST <3 × LSN
    9. ALT <3 × LSN

    NOTA: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estão fora do intervalo permitido, o investigador pode testar novamente o sujeito e o resultado da triagem dentro do intervalo subsequente pode ser usado para determinar a elegibilidade do sujeito.

11. Tem um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg
12. Indivíduos com histórico de hepatite B ou C são elegíveis desde que tenham função hepática adequada, conforme definido pelo protocolo, e sejam negativos para o antígeno de superfície da hepatite B e/ou tenham RNA do HCV indetectável.
13. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma a partir da primeira dose planejada do produto experimental (IP) até 30 dias após a última dose de IP

14. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem:

    1. Ser vasectomizado ou
    2. Permaneça abstinente ou use preservativo conforme definido na Seção 8.3.8.4.2, começando com a primeira dose planejada de IP até 30 dias após a última dose de IP. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintomáticos ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

15. As parceiras femininas de indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar também devem aderir a um dos seguintes:

    1. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
    2. Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou uso de um método anticoncepcional de barreira.
    3. Contracepção oral apenas com progesterona, onde a inibição da ovulação não é o principal modo de ação.
16. Mulheres com potencial para engravidar ou parceiras de homens devem cumprir as medidas contraceptivas definidas pelo protocolo

Critério de exclusão:

1. Está grávida ou amamentando
2. Tem sistema nervoso central (SNC) ativo ou metástase leptomeníngea
3. Teve uma malignidade anterior diferente das malignidades em estudo Exceção: Indivíduo que está livre de doença há 3 anos, ou um indivíduo com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.

4. Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de Grau ≥3 (de acordo com os critérios CTCAE 4.03) e qualquer história prévia de malignidades mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD).

   OBSERVAÇÃO: O aspirado/biópsia da medula óssea será realizado após avaliação anormal da morfologia do esfregaço de sangue periférico realizada pelo laboratório local. Testes citogenéticos e sequenciamento de DNA serão conduzidos após um resultado anormal de aspirado/biópsia de medula óssea.

5. Tem uma história prévia de T-LBL/T-ALL.
6. Fez uma grande cirurgia nas 3 semanas anteriores à inscrição OBSERVAÇÃO: Cirurgias menores (por exemplo, biópsia menor, colocação de cateter venoso central) são permitidas nas 3 semanas anteriores à inscrição.
7. Não está disposto a excluir suco de toranja, laranjas de Sevilha e toranja da dieta e todos os alimentos que contenham essas frutas desde o momento da inscrição até o estudo
8. Tem insuficiência cardiovascular, história de insuficiência cardíaca congestiva superior a NYHA Classe II hipertensão arterial não controlada, angina instável, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à primeira dose planeada de tazemetostat; ou arritmia cardíaca ventricular que requer tratamento médico
9. Indivíduos que tomam medicamentos que são conhecidos como indutores/inibidores potentes ou moderados do CYP3A4 (incluindo erva de São João)
10. Tem uma infecção ativa ou história recente (<30 dias antes da administração do medicamento do estudo) que requer tratamento sistêmico
11. É imunocomprometido, incluindo indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
12. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do IP.
13. É incapaz de tomar medicamentos orais, tem histórico de cirurgia que interferiria na administração ou absorção de medicamentos orais, tem síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade de IP
14. Tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
15. Não está disposto a aderir aos critérios de contracepção desde o momento da inscrição no estudo até pelo menos 30 dias após a última dose de IP.
16. Uma história de sangramento (ou seja, hemoptise, hematúria, perda de sangue gastrointestinal, epistaxe ou outros com grau superior a 1 de acordo com NCI CTCAE versão 4.03) dentro de 1 mês antes do início da terapia ou qualquer indicação clínica de sangramento ativo atual.
17. Histórico clínico, uso atual de álcool (etanol) ou drogas ilícitas que, no julgamento do investigador, interferirão na capacidade do sujeito de cumprir o cronograma de dosagem e as avaliações especificadas pelo protocolo.
18. Consumo regular de álcool em média superior a sete drinques/semana para mulheres e 14 drinques/semana para homens dentro de 6 meses após a triagem.