Otevřená, multicentrická, dvoudílná studie fáze 1 k charakterizaci účinků středně silného inhibitoru CYP3A na PK tazemetostatu, účinků tazemetostatu na PK substrátů CYP2C8 a CYP2C19 a účinku zvýšeného pH žaludku na PK tazemetostatu u B- pacientů s buněčným lymfomem nebo pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu
2. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

3. Má schopnost porozumět informovanému souhlasu a poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas

   Musí splňovat jedno z následujících kritérií:

4. Má histologicky potvrzený difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL), lymfom marginální zóny (MZL), lymfom z plášťových buněk (MCL) a má relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň dvou liniích předchozího standardu terapie, včetně alkylátoru/antracyklinu (pokud není kontraindikována chemoterapie na bázi antracyklinu)/terapie na bázi anti-CD20 (R-CHOP; rituximab, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin a prednisolon nebo prednison nebo ekvivalent) A musí být považována za neužitečnou z intenzifikační léčby autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (ASCT), jak je definováno splněním alespoň jednoho z následujících kritérií:

   1. Relaps po nebo refrakterní na předchozí ASCT
   2. Nedosáhla alespoň částečné odpovědi (PR) na standardní záchranný režim (např. R-ICE; rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid nebo R-DHAP; rituximab, dexamethason, cytarabin, cisplatina)
   3. Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu věku nebo významné komorbidity
   4. Nevhodné pro intenzifikační léčbu kvůli selhání mobilizace přijatelného počtu hematopoetických kmenových buněk
   5. Odmítl intenzifikační léčbu a/nebo ASCT Poznámka: Budou zahrnuti jedinci s předchozí radioterapií; samotná radioterapie však nebude považována za samostatný systémový léčebný režim.

   Poznámka: Budou zahrnuti jedinci s předchozí radioterapií; samotná radioterapie však nebude považována za samostatný systémový léčebný režim.

   NEBO

5. Má histologicky potvrzenou FL, všechny stupně. Subjekty musí mít relabující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 standardních liniích systémové terapie, včetně alespoň 1 režimu založeného na anti-CD20 (např. rituximab), stejně jako alkalačních látek (např. cyklofosfamid nebo bendamustin), a nesmí mít žádné kurativní možnost s jinými dostupnými terapiemi NEBO mají kontraindikaci jejich použití. Mohou být zahrnuti subjekty s předchozí ASCT. Transformovaná nemoc je povolena.

   Poznámka: Budou zahrnuti jedinci s předchozí radioterapií; samotná radioterapie však nebude považována za samostatný systémový léčebný režim.

   NEBO

6. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastazující solidní nádor, který po léčbě schválenými terapiemi progredoval nebo pro který nejsou dostupné žádné standardní terapie
7. Musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění
8. Všechny klinicky významné toxicity související s předchozí léčbou (tj. chemoterapií, imunoterapií, radioterapií) vymizely na ≤ 1. stupeň podle NCI CTCAE, verze 4.03 nebo jsou v době souhlasu klinicky stabilní a klinicky nevýznamné

9. Čas potřebný mezi poslední dávkou poslední terapie a první dávkou studovaného léku:

   1. Chemoterapie: cytotoxická Nejméně 21 dní
   2. Chemoterapie: nitrosomočoviny Minimálně 6 týdnů
   3. Chemoterapie: necytotoxická (např. inhibitor s malou molekulou) Alespoň 14 dní
   4. Monoklonální protilátka (protilátky) Minimálně 28 dní
   5. Neprotilátková imunoterapie (např. nádorová vakcína) Alespoň 42 dní
   6. Nejméně 14 dní na stereotaktickou radiochirurgii
   7. Nejméně 12 týdnů pro kraniospinální, ≥50% ozáření pánve nebo celé tělo před první dávkou studovaného léku
   8. Autologní infuze krvetvorných buněk po terapii vysokými dávkami Minimálně 60 dnů
   9. Hematopoetický růstový faktor Minimálně 14 dní

10. Má adekvátní hematologické (kostní dřeň [BM] a koagulační faktory), funkci ledvin a jater

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Krevní destičky ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC: pro pacienty s lymfomem ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/l), pro pacienty s pokročilými solidními tumory ≥1 000/mm3 (≥1,0 × 10^9/l),
    4. PT <1,5 ULN
    5. PTT <1,5 ULN
    6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    7. Konjugovaný bilirubin <1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN
    9. ALT <3 × ULN

    POZNÁMKA: Pro stanovení kritérií způsobilosti by měly být použity laboratorní výsledky získané během screeningu. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, může zkoušející subjekt znovu otestovat a následný výsledek screeningu v rámci rozmezí může být použit k určení způsobilosti subjektu.

11. Má QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≤480 ms
12. Subjekty s anamnézou hepatitidy B nebo C jsou způsobilé za podmínky, že subjekty mají adekvátní jaterní funkce, jak je definováno protokolem, a jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo mají nedetekovatelnou HCV RNA.
13. Muži se musí zdržet darování spermií počínaje plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku (IP) do 30 dnů po poslední dávce IP

14. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí:

    1. Nechte se vazektomovat, popř
    2. Zůstaňte abstinenti nebo používejte kondom, jak je definováno v části 8.3.8.4.2, počínaje plánovanou první dávkou IP až do 30 dnů po poslední dávce IP. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

15. Partnerky mužských subjektů, které jsou v plodném věku, musí také dodržovat jednu z následujících podmínek:

    1. Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému.
    2. Zavedené používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo používání bariérové ​​metody antikoncepce.
    3. Perorální antikoncepce pouze progesteron, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku.
16. Ženy ve fertilním věku nebo partnerky mužských subjektů musí dodržovat antikoncepční opatření definovaná protokolem

Kritéria vyloučení:

1. Je těhotná nebo kojící
2. Má aktivní centrální nervový systém (CNS) nebo leptomeningeální metastázy
3. Měl předchozí malignitu jinou než malignity ve studii Výjimka: Subjekt, který byl bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekt s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, je způsobilý.

4. Má trombocytopenii, neutropenii nebo anémii stupně ≥3 (podle kritéria CTCAE 4,03) a jakoukoli předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS).

   POZNÁMKA: Aspirát/biopsie kostní dřeně bude provedena po abnormálním morfologickém vyšetření nátěru periferní krve provedeném místní laboratoří. Cytogenetické testování a sekvenování DNA budou provedeny po abnormálním výsledku aspirátu/biopsie kostní dřeně.

5. Má předchozí anamnézu T-LBL/T-ALL.
6. Prodělal větší chirurgický zákrok do 3 týdnů před zařazením POZNÁMKA: Menší chirurgický zákrok (např. menší biopsie, zavedení centrálního žilního katétru) je povolen do 3 týdnů před zařazením.
7. není ochoten vyloučit grapefruitový džus, sevillské pomeranče a grapefruity ze stravy a všech potravin, které toto ovoce obsahují, od doby zápisu do studia až po dobu studia
8. má kardiovaskulární poruchu, anamnézu městnavého srdečního selhání vyššího než NYHA třídy II nekontrolovanou arteriální hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před plánovanou první dávkou tazemetostatu; nebo ventrikulární srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření
9. Subjekty užívající léky, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými induktory/inhibitory CYP3A4 (včetně třezalky tečkované)
10. Má aktivní infekci nebo nedávnou anamnézu (<30 dnů před podáním studovaného léku) vyžadující systémovou léčbu
11. Je imunokompromitovaný, včetně subjektů se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
12. Má známou přecitlivělost na některou ze složek IP.
13. Není schopen užívat perorální léky, má v anamnéze chirurgický zákrok, který by interferoval s podáváním nebo vstřebáváním perorálních léků, má malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost IP
14. Má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně mimo jiné nekontrolované infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
15. Není ochoten dodržovat kritéria antikoncepce od doby zařazení do studie do alespoň 30 dnů po poslední dávce IP.
16. Krvácení v anamnéze (tj. hemoptýza, hematurie, gastrointestinální ztráta krve, epistaxe nebo jiné krvácení vyšší než 1. stupně podle NCI CTCAE verze 4.03) během 1 měsíce před zahájením léčby nebo jakékoli klinické příznaky současného aktivního krvácení.
17. Klinická anamnéza, současný alkohol (etanol) nebo užívání nelegálních drog, které podle úsudku zkoušejícího naruší schopnost subjektu dodržovat dávkovací schéma a protokolem specifikovaná hodnocení.
18. Pravidelná konzumace alkoholu v průměru více než sedm nápojů týdně u žen a 14 nápojů týdně u mužů během 6 měsíců od screeningu.