Hoito metformiinilla ja metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmä munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä

Metformiinin ja metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmän vaikutukset plasman IL-6- ja IL-8-tasoihin munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä

Sponsori:

Tutkimus-, innovaatio- ja kaupallistamistoimisto (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, vaihe 5.

Yhteistyöt:

Tämä tutkimus on Khyber Medical University Peshawarin yhteistyöprojekti; Mardan Medical Complex, Mardan ja aikuisuuden ja lapsuuden ihmisen patologian laitos "Gaetano Barresi", Messinan yliopisto (Italia).

Koordinointikeskus:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

Sähköposti: CTU@kmu.edu.pk

Opintojen puheenjohtaja

Tohtori Mohsin Shah

Yhteistyöryhmän puheenjohtajat

Dr. Farhat Rehman, tohtori Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU:n henkilökunta:

Kliininen johtaja: tohtori Asif Ali

Tilastomies: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projektipäällikkö: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Yhteystiedot hätätilanteissa:

Nimi: Dr. Farhat Rehman; Puhelin: 0301 8192880

1. Esittely:

   Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) on yleinen endokrinopatia, joka vaikuttaa lisääntymisiässä oleviin naisiin ja jonka esiintymistiheys on noin 4–7 % (11). Oireyhtymälle on tunnusomaista krooninen oligo-anovulaatio, monirakkuiset munasarjat ja hyperandrogenismi (1). Potilaalla on lapsettomuuden merkkejä ja oireita, lisääntynyt insuliiniresistenssin riski, epäsäännölliset kuukautiset (oligo-amenorrea), hyperinsulinemia, tyypin II diabetes, insuliiniresistenssi, lisääntynyt hiusten kasvu (1).

   Metformiini, pohjimmiltaan biguanidi, on antihyperglykeeminen aine, joka parantaa glukoosinsietokykyä, lisää insuliinin vaikutusta solutasolla vaikuttamatta insuliinin eritykseen (2). Metformiinia on käytetty insuliiniresistenssin, hyperinsulinemian ja lipidipoikkeavuuksien hoidossa (2). Metformiinin myönteinen vaikutus on todistettu useissa tutkimuksissa sekä metabolisista että lisääntymisnäkökohdista PCOS-naisilla (9). Metformiini vähentää liikalihavuutta ja alentaa seerumin c-reaktiivisen proteiinin tasoa PCOS-naisilla (10). Pioglitatsoni on tiatsolidiinidioni (TZD), jolla on hypoglykeemistä (antihyperglykeemistä, diabetesta estävää) vaikutusta diabeteksen hoidossa. Se on myös hyödyllinen vähentämään munasarjojen monirakkulatautiin liittyviä kardiovaskulaarisia riskejä, sillä sillä on sekä tulehdusta että arterioskleroottisia ominaisuuksia (3). Pioglitatsonin ehdotettiin vähentävän diabetes mellituksen ilmaantuvuutta yli 50 %, kun pioglitatsonia annettiin PCOS:ssä (3). Mielenkiintoista on, että näillä potilailla suoja diabeteksen kehittymiseltä säilyi, vaikka pioglitatsonin käyttö lopetettiin (3).

   IL-6, merkittävä pro-inflammatorinen sytokiini, on olennainen osa endokriiniset järjestelmät, erityisesti munasarjojen kasvun sekä hedelmöittymisen ja implantaation kulun yhteydessä (1). IL-6:lla on tärkeä rooli matala-asteisen kroonisen tulehduksen helpottamisessa PCOS-potilailla (1). IL-6:n on osoitettu liittyvän läheisesti insuliiniresistenssiin ja sydän- ja verisuonihäiriöihin (4). Liikalihavuuden, tyypin II diabeteksen tärkeimmän riskitekijän, raportoitiin liittyvän kohonneisiin IL-6-tasoihin (4).

   IL-8 on kemokiini, joka muodostuu makrofagien ja muiden solutyyppien, kuten endoteelisolujen, hengitysteiden sileiden lihassolujen ja epiteelisolujen kautta (6). IL-6:n ja IL-8:n tasot laskivat PCOS-potilailla sen jälkeen, kun he laskivat insuliiniresistenssiä ja painoa (4). Lisääntyneet markkerit, kuten c-reaktiivinen proteiini, IL-6-, IL-8-tasot ja kohonnut leukosyyttien määrä, ovat osoitus matala-asteisesta tulehduksesta naisilla, joilla on PCOS (8). Kohonneet IL-6- ja IL-8-tasot liittyivät lisääntyneeseen ateroskleroosin ja tulevan sydäninfarktin riskiin (4).

   Tutkijat suunnittelivat tämän tutkimuksen selventämään metformiinin ja metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmän roolia IL-6:n ja IL-8:n pitoisuuksien vähentämisessä PCOS-potilailla. Tutkimus auttaa päättämään paremmasta hoito-ohjelmasta PCOS-potilaille. IL-6 ja IL-8 voivat ilmetä hoitovasteen ennustavina biomarkkereina.

2. Päämäärät ja tavoitteet

Tavoitteet:

Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat

1. Ensisijainen

   Tutkia muutoksia IL-6- ja IL-8-tasoissa 3 kuukauden hoidon jälkeen pelkästään metformiinilla ja metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmällä PCOS-potilailla.

2. Toissijainen

   Insuliiniresistenssin arvioimiseksi kaikissa ryhmissä lähtötilanteessa ja 3 kuukauden hoidon jälkeen.

3. Hypoteesi:

Metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmä saattaa alentaa IL-6:n ja IL-8:n tasoja PCOS-potilailla paremmin kuin metformiini.

5. Materiaalit ja menetelmät:

1. Tutkimussuunnitelma: Kahden käden satunnaistettu kliininen tutkimus.
2. Opiskeluasetukset: Khyber Medical Universityn Mardan Medical Complexin avohoitoosasto (OPD).
3. Opintojen kesto: Kuusi kuukautta ehdotuksen hyväksymisestä

4. Otoskoko:

   Otoskoko laskettiin OpenEpi-ohjelmistolla. Koska IL-6- ja IL-8-arvojen odotetaan laskevan 15 % metformiinihaarassa, tutkijat tarvitsisivat 102 naista, joilla on PCOS, osoittaakseen IL-6:n ja IL-8:n vähenemisen 40 % metformiini- ja pioglitatsonihaarassa. teho on vähintään 80 % ja suhde 1 molemmissa käsissä.

   Käsi nro 1: 51 naista, joilla on PCOS, valitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Osallistujat saavat metformiinia ruumiinpainon mukaan, enimmäisannos 1000 mg (BD) päivässä.

   Käsi nro 2: 51 naista, joilla on PCOS, valitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Osallistujat saavat metformiinin ja pioglitatsonin yhdistelmän ruumiinpainon mukaan enintään 1000 mg ja 30 mg (BD) päivittäin.

5. Näytteenottotekniikat: Verinäytteet otetaan kyynärpäälaskimosta yön yli paaston jälkeen. Kaikista ryhmistä otetaan näytteitä aloittamisen yhteydessä ja kolmen kuukauden lopussa. Seerumin luteinisoivan hormonin (LH), follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), prolaktiinin, testosteronin, IL-6:n, IL-8:n ja insuliinin tasot analysoidaan ELISA-menetelmällä. Paastoglukoosin mittaus suoritetaan kemiallisella analysaattorilla. Insuliiniresistenssin arviointi suoritetaan käyttämällä HOMA-IR-indeksiä (insuliiniresistenssin homeostaasimalliarviointi) seuraavalla kaavalla. :

   HOMA-IR = paastoplasman insuliini (µIU/ml) x paastoplasman glukoosi (mmol/L) /22,5

   6. Aihepopulaatio:

   6.1 Kohderyhmä

   Naiset, joilla on PCOS, vierailevat osallistuvien sairaaloiden avohoidossa.

   6.2 Esimerkkivalinta:

   Osallistujat rekrytoidaan tutkimukseen mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella.

   6.3 Seulonta:

   Ennen tutkimuskohtaista seulontaa ja tutkimuksia potilas allekirjoittaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja myös tutkija allekirjoittaa suostumuksen päivämäärällä.

   6.4 Ilmoittautuminen:

   Koehenkilöt rekisteröidään ennen tutkimushoidon aloittamista ja heille annetaan rekisteröintinumero. Rekisteröintipyynnöt hyväksytään vain valtuutetuilta tutkijoilta toimipaikoissa, jotka ovat saaneet eettisen hyväksynnän. Hoito on tarkoitus aloittaa ilmoittautumisen jälkeen. Ilmoittautuminen tapahtuisi pöytäkirjan ohjeiden mukaisesti vasta sen jälkeen, kun kaikki seulontaarvioinnit on suoritettu ja vastuullinen tutkija on sekä varmistanut tutkittavan kelpoisuuden että allekirjoittanut täytetyn ilmoittautumislomakkeen.

   Kun rekisteröinti on suoritettu pöytäkirjan ohjeiden mukaisesti, tutkittavalle määrätään aihe, opintojen numero ja kirjallinen vahvistus ilmoittautumisesta toimitetaan sivustolle. Yksityishenkilöt on rekisteröitävä kerran tähän kokeeseen.

   6.5 Satunnaistaminen:

   Satunnaistaminen suoritetaan Block Randomization -tekniikalla käyttämällä online-ohjelmistoa Sealed Envelope.

   7. Tiedonkeruumenettely:

   7.1 Potilaiden rekrytointi:

   Hyväksyntä tutkimukselle saadaan Khyber Medical Universityn eettiseltä lautakunnalta. Mahdolliset osallistujat tunnistetaan osallistumiskeskuksessa. Tutkimuksen tarkoitus ja osatekijät selitetään jokaiselle mahdolliselle osallistujalle. Kun osallistuja on suostunut osallistumaan, osallistujan kelpoisuuskriteerit seulotaan. Kaikkia osallistujia pyydetään antamaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tietoja otetaan iästä, painosta, pituudesta, kuukautisten epäsäännöllisyydestä, hirsutismista, aiemmasta lääketieteellisestä ja kirurgisesta historiasta, seerumin testosteronista ja paastoinsuliinista. Jokaiselle osallistujalle tehdään ultraääni munasarjojen muutosten arvioimiseksi. Tutkimuksen osallistujat ryhmitellään seuraaviin kahteen haaraan.

   Käsi nro 1: 51 naista, joilla on PCOS, valitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Osallistujat saavat metformiinia ruumiinpainon mukaan, enimmäisannos 1000 mg (BD) päivässä.

   Käsi nro 2: 51 naista, joilla on PCOS, valitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Osallistujat saavat metformiinia ja pioglitatsonia ruumiinpainon mukaan enimmäisannoksilla 1000 mg ja 30 mg (BD) päivässä.

   Käsivarsi 1 metformiini (1000 mg)

   Käsivarren 2 metformiini (1000 mg)

   ja pioglitatsoni (30 mg)

   7.2 Samanaikainen lääkitysraportointi ja hoito:

   Samanaikaisia ​​lääkkeitä ei kirjata tutkimuksen aikana. Seuraavia lääkkeitä ja hoitoja suositellaan tutkimuksen aikana.

   7.2.1 Sallittu

   Seuraavat lääkkeet ovat sallittuja tutkimuksen aikana: Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), multivitamiinit, antibiootit ja protonipumpun estäjät (PPI).

   7.2.2 Käytä varoen

   Tässä tutkimuksessa ei ole lääkkeitä, joita tulisi erityisesti käyttää varoen.

   7.2.3 Kielletty

   Tässä tutkimuksessa ei ole erikseen kiellettyjä lääkkeitä ja hoitoja.

   7.2.4 Vaatimustenmukaisuus

   Kohteen lääkitysmyöntyvyys määritetään jokaisella käynnillä 1 kuukauden kuluttua ja potilasta neuvotaan asianmukaisesti, jos havaitaan merkittävää poikkeamaa.

   7.2.5 Hoidon lopettaminen

   Potilaan hoito tai aihetta koskeva tutkimus keskeytetään raskauden tai minkä tahansa poissulkemiskriteereissä mainitun sairauden sattuessa ja potilaalla, joka on yliherkkä lääkkeille. Vakavia haittavaikutuksia ei ole havaittu hoidon lopettamisen jälkeen.

   Tietojen analysointimenettely:

   Keskiarvoa ± SD käytetään työstämme luoduille numeerisille tiedoille. Kussakin haarassa keskimääräinen ero IL-6- ja IL-8-arvoissa lasketaan käyttämällä parinäytteen t-testiä. Haarojen välistä analyysiä varten keskimääräinen ero IL-6- ja IL-8-arvoissa lasketaan käyttämällä riippumatonta näytteen t-testiä. Ei-parametrisia tilastoja käytetään, jos tiedot ovat vinossa. Raja-arvo lasketaan IL-6:lle ja IL-8:lle erikseen käyttämällä ROC-käyräanalyysiä. Raja-arvon perusteella suoritetaan binaarinen logistinen regressioanalyysi, jotta voidaan arvioida kahden hoitohaaran ennusteellinen merkitys tulehdusmarkkerien IL-6 ja IL-8 tasojen alentamisessa. P-arvoa < 0,05 pidetään merkittävänä. Tulokset esitetään taulukoiden ja kuvien muodossa. Kaikessa tilastoanalyysissä käytetään yhteiskuntatieteiden tilastopakettia (SPSS), versiota 21.