多嚢胞性卵巣症候群におけるメトホルミンおよびメトホルミンとピオグリタゾンの併用による治療

多嚢胞性卵巣症候群における血漿IL-6およびIL-8レベルに対するメトホルミンおよびメトホルミンとピオグリタゾンの併用の効果

スポンサー：

研究・イノベーション・商業化局（ORIC）

カイバル医科大学 (KMU)、ペシャワール、パキスタン

ハヤタバード、フェーズ5。

コラボレーション:

この研究は、カイバル医科大学ペシャワールとの共同プロジェクトです。マルダン メディカル コンプレックス、マルダン、成人期および小児期の人間病理学科「Gaetano Barresi」、メッシーナ大学 (イタリア)。

調整センター:

臨床試験ユニット (CTU)、カイバル医科大学、ペシャワール

パキスタン

電子メール: CTU@kmu.edu.pk

スタディチェア

モーシン・シャー博士

共同グループ議長

Farhat Rehman 博士、Salvatore Giovanni Vitale 博士

CTU KMU スタッフ:

臨床責任者: アシフ・アリ博士

統計学者: Dr. Muhammad Naseem/Dr. ジア・ウル・ハク

プロジェクトマネージャー: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e- Shehwar Ali

緊急連絡：

氏名: ファーハット・レーマン博士。電話: 0301 8192880

1. 序章：

   多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は、生殖年齢の女性が罹患する一般的な内分泌障害であり、その頻度は約 4 ～ 7% です (11)。 この症候群は、慢性的なオリゴ無排卵、多嚢胞性卵巣、およびアンドロゲン過剰症によって特徴付けられます (1)。 患者には、不妊症の徴候と症状、インスリン抵抗性のリスクの増加、月経不順 (乏月経)、高インスリン血症、II 型糖尿病、インスリン抵抗性、発毛の増加 (1) があります。

   基本的にビグアニドであるメトホルミンは、インスリン分泌に影響を与えることなく、耐糖能を改善し、細胞レベルでインスリンの作用を増加させる抗高血糖剤です (2)。 メトホルミンは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質異常の管理に使用されています (2)。 メトホルミンのプラスの効果は、PCOS 女性の代謝面と生殖面の両方に関するいくつかの研究によって証明されています (9)。 メトホルミンは肥満を軽減し、PCOS 女性の血清 c 反応性タンパク質レベルを低下させます (10)。 ピオグリタゾンは、糖尿病の管理における血糖降下（抗高血糖、抗糖尿病）作用を持つチアゾリジンジオン（TZD）です。 また、多嚢胞性卵巣症候群に関連する心血管リスクを軽減するのにも役立ち、抗炎症性と抗動脈硬化性の両方の特性を持っています (3)。 ピオグリタゾンは、PCOS におけるピオグリタゾンの投与により、真性糖尿病の発生率を 50% 以上低下させることが示唆されました (3)。 興味深いことに、これらの患者の真性糖尿病の発症からの保護は、ピオグリタゾンが中止された場合でも残っていました (3)。

   主要な炎症誘発性サイトカインである IL-6 は、特に卵巣の成長と受精および着床の過程に関連する内分泌系で重要な役割を果たします (1)。 IL-6 は、PCOS 患者の軽度の慢性炎症を促進する上で重要な役割を果たします (1)。 IL-6 は、インスリン抵抗性および心血管異常と密接に関連していることが示されています (4)。 II 型糖尿病の主要な危険因子である肥満は、IL-6 レベルの上昇と関連があると報告されています (4)。

   IL-8 は、マクロファージや、内皮細胞、気道平滑筋細胞、上皮細胞などの他の細胞タイプによって形成されるケモカインです (6)。 IL-6 と IL-8 のレベルは、インスリン抵抗性と体重が減少した後、PCOS 患者で減少しました (4)。 c 反応性タンパク質、IL-6、IL-8 レベル、白血球数の増加などのマーカーの増加は、PCOS の女性における軽度の炎症の徴候です (8)。 IL-6 および IL-8 のレベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症および将来の心筋梗塞のリスクの増加と関連していました (4)。

   研究者らは、PCOS 患者の IL-6 および IL-8 レベルの低下におけるメトホルミンおよびメトホルミンとピオグリタゾンの組み合わせの役割を解明するために、この研究を計画しました。 この研究は、PCOS患者のためのより良い治療法を決定するのに役立ちます. IL-6 と IL-8 は、治療反応の予測バイオマーカーとして出現する可能性があります。

2. 目的と目的

目的:

この研究の目的は、

1. 主要な

   PCOS患者におけるメトホルミン単独およびメトホルミンとピオグリタゾンの併用による3か月の治療後のIL-6およびIL-8レベルの変化を調査すること。

2. セカンダリ

   ベースライン時および治療の 3 か月後に、すべてのグループのインスリン抵抗性を評価します。

3. 仮説：

メトホルミンとピオグリタゾンの組み合わせは、メトホルミンよりも PCOS の女性の IL-6 と IL-8 のレベルを低下させる可能性があります。

5. 材料と方法:

1. 研究デザイン: 二群無作為化臨床試験。
2. 研究環境: カイバル医科大学マルダン医療施設の外来部門 (OPD)
3. 研究期間: 提案の承認後 6 か月

4. サンプルサイズ：

   サンプルサイズは、OpenEpi ソフトウェアを使用して計算されました。 メトホルミン群で IL-6 および IL-8 値が 15% 減少すると予想されるため、研究者は、メトホルミンおよびピオグリタゾン群で IL-6 および IL-8 が 40% 減少することを実証するために、PCOS の女性 102 人が必要になります。少なくとも 80% のパワーと 2 つの腕の比率 1。

   Arm#1: PCOS の 51 人の女性が、包含および除外基準に基づいて選択されます。 参加者は、体重に応じてメトホルミンを毎日最大 1000 mg (BD) 服用します。

   Arm#2: PCOS の 51 人の女性が、包含基準と除外基準に基づいて選択されます。 参加者は、体重に応じてメトホルミンとピオグリタゾンの組み合わせを、毎日最大用量1000 mgおよび30 mg（BD）で受け取ります。

5. サンプリング技術: 一晩絶食した後、前肘静脈から血液サンプルを採取します。 サンプルは、開始時と3か月の終わりにすべてのグループから採取されます。 黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、プロラクチン、テストステロン、IL-6、IL-8、およびインスリンの血清レベルをELISA法で分析します。 空腹時グルコースは、化学分析装置によって実行されます。 インスリン抵抗性の評価は、HOMA-IR Index（インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価）を用いて以下の式で行います。 :

   HOMA-IR= 空腹時血漿インスリン (µIU/mL) × 空腹時血漿グルコース (mmol/L) /22.5

   6. 被験者集団:

   6.1 対象集団

   参加病院の外来を受診する PCOS の女性。

   6.2 サンプルの選択:

   参加者は、包含および除外基準に基づいて研究で募集されます。

   6.3 スクリーニング:

   研究固有のスクリーニングと調査の前に、患者は書面によるインフォームドコンセントに署名し、調査員も同意書に日付を記入して署名します。

   6.4 登録:

   被験者は研究治療を開始する前に登録され、登録番号が割り当てられます。 登録申請は、倫理的承認を受けた施設の認定研究者からのみ受け付けます。 登録後に治療を開始する予定です。 登録は、すべてのスクリーニング評価が実施され、責任ある治験責任医師が被験者の適格性を確認し、記入済みの登録フォームに署名した後にのみ、プロトコルの指示に従って行われます。

   プロトコールの指示に従って登録プロセスが完了すると、被験者には被験者、研究番号が割り当てられ、書面による登録確認がサイトに提供されます。 個人は、このトライアルで 1 回登録する必要があります。

   6.5 無作為化:

   ランダム化は、オンライン ソフトウェアの Sealed Envelope を使用したブロック ランダム化技術を使用して実行されます。

   7. データ収集手順:

   7.1 患者募集:

   研究の承認は、カイバー医科大学の倫理委員会から得られます。 潜在的な参加者は、参加センターで特定されます。 研究の目的と構成要素は、各潜在的な参加者に説明されます。 参加者が参加に同意すると、参加者は資格基準について審査されます。 すべての適格な参加者は、書面によるインフォームド コンセントを提供するよう求められます。 年齢、体重、身長、月経不順、多毛症、過去の病歴および手術歴、血清テストステロンおよび空腹時インスリンに関するデータが取得されます。 各参加者は、卵巣の変化を評価するために超音波検査を受けます。 研究参加者は、次の 2 つのアームにグループ分けされます。

   Arm#1: PCOS の 51 人の女性が、包含および除外基準に基づいて選択されます。 参加者は、体重に応じてメトホルミンを毎日最大 1000 mg (BD) 服用します。

   Arm#2: PCOS の 51 人の女性が、包含基準と除外基準に基づいて選択されます。 参加者は、体重に応じてメトホルミンとピオグリタゾンを、1 日あたり最大用量 1000 mg と 30 mg (BD) で服用します。

   アーム 1 メトホルミン (1000 mg)

   アーム 2 メトホルミン (1000 mg)

   およびピオグリタゾン（30mg）

   7.2 併用薬の報告と治療:

   併用薬は研究中に記録されません。 研究中は、以下の投薬と治療が推奨されます。

   7.2.1 許可される

   研究中、次の薬の使用が許可されています: 非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID)、マルチビタミン、抗生物質、プロトンポンプ阻害薬 (PPI)。

   7.2.2 注意して使用する

   この研究では特に注意して使用する必要がある薬はありません。

   7.2.3 禁止事項

   この研究で特に禁止されている薬や治療法はありません。

   7.2.4 コンプライアンス

   被験者の投薬コンプライアンスは、1か月後の各訪問で決定され、重大な非遵守が決定された場合、患者は適切にカウンセリングされます。

   7.2.5 治療中止

   患者の治療または被験者に関する研究は、妊娠または除外基準で指定された疾患の場合、および薬物に対する過敏症の患者では中止されます。 治療中止後に重篤な副作用は認められません。

   データ分析手順:

   平均 ± SD は、私たちの仕事から生成された数値データに使用されます。 各アームで、IL-6 値と IL-8 値の平均差は、対応のあるサンプル t 検定を使用して計算されます。 腕間分析では、IL-6 値と IL-8 値の平均差は、独立したサンプル t 検定を使用して計算されます。 データが歪んでいる場合は、ノンパラメトリック統計が使用されます。 ROC 曲線分析を使用して、IL-6 と IL-8 のカットオフを別々に計算します。 カットオフに基づいて、バイナリロジスティック回帰分析を実行して、炎症マーカーIL-6およびIL-8のレベルの低下における2つの治療アームの予測的有意性を評価します。 < 0.05 の P 値は有意と見なされます。 結果は、表と図の形式で表示されます。 社会科学統計パッケージ (SPSS)、バージョン 21 がすべての統計分析に使用されます。