Trattamento con metformina e combinazione di metformina e pioglitazone nella sindrome dell'ovaio policistico

Effetti della metformina e della combinazione di metformina e pioglitazone sui livelli plasmatici di IL-6 e IL-8 nella sindrome dell'ovaio policistico

Sponsor:

Ufficio di ricerca, innovazione e commercializzazione (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, Fase 5.

Collaborazioni:

Questo studio è un progetto di collaborazione tra Khyber Medical University Peshawar; Complesso Medico Mardan, Mardan e Dipartimento di Patologia Umana dell'Età Adulta e dell'Infanzia "Gaetano Barresi", Università di Messina (Italia).

Centro di coordinamento:

Unità di sperimentazione clinica (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

E-mail: CTU@kmu.edu.pk

Cattedra di studio

Il dottor Mohsin Shah

Presidenti di gruppo collaborativi

Dott. Farhat Rehman, Dott. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Personale del CTU KMU:

Responsabile clinico: Dr. Asif Ali

Statistico: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Project Manager: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e- Shehwar Ali

Contatto di emergenza:

Nome: dottor Farhat Rehman; Telefono: 0301 8192880

1. Introduzione:

   La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una endocrinopatia comune che colpisce le donne in età riproduttiva, con una frequenza di circa il 4-7% (11). La sindrome è caratterizzata da oligoanovulazione cronica, ovaio policistico e iperandrogenismo (1). La paziente presenta segni e sintomi di infertilità, aumento del rischio di insulino-resistenza, mestruazioni irregolari (oligo-amenorrea), iperinsulinemia, diabete mellito di tipo II, insulino-resistenza, aumento della crescita dei capelli (1).

   La metformina, fondamentalmente una biguanide, è un agente anti-iperglicemizzante che migliora la tolleranza al glucosio, aumenta l'azione dell'insulina a livello cellulare senza influenzare la secrezione di insulina (2). La metformina è stata utilizzata nella gestione dell'insulino-resistenza, dell'iperinsulinemia e delle anomalie lipidiche (2). Un effetto positivo della metformina è dimostrato da numerosi studi sugli aspetti metabolici e riproduttivi nelle donne con PCOS (9). La metformina riduce l'obesità e diminuisce i livelli sierici di proteina c-reattiva nelle donne con PCOS (10). Il pioglitazone è un tiazolidinedione (TZD) con azione ipoglicemizzante (anti-iperglicemizzante, antidiabetico) nella gestione del diabete. È utile anche per ridurre i rischi cardiovascolari associati alla sindrome dell'ovaio policistico, avendo proprietà sia antinfiammatorie che antiarteriosclerotiche (3). Pioglitazone è stato suggerito per ridurre l'incidenza del diabete mellito di oltre il 50% con la somministrazione di pioglitazone nella PCOS (3). È interessante notare che la protezione dallo sviluppo di diabete mellito in questi pazienti è rimasta anche quando il pioglitazone è stato interrotto (3).

   IL-6, una delle principali citochine pro-infiammatorie, mostra una parte essenziale nel sistema endocrino, in particolare in relazione alla crescita ovarica e al corso della fecondazione e dell'impianto (1). IL-6 svolge un ruolo importante nel facilitare l'infiammazione cronica di basso grado nei pazienti con PCOS (1). È stato dimostrato che IL-6 è strettamente correlato all'insulino-resistenza e alle anomalie cardiovascolari (4). È stato riportato che l'obesità, un importante fattore di rischio per il diabete di tipo II, è associata a livelli elevati di IL-6 (4).

   IL-8 è una chemochina formata tramite macrofagi e altri tipi di cellule come le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce delle vie aeree e le cellule epiteliali (6). I livelli di IL-6 e IL-8 sono diminuiti nei pazienti con PCOS dopo aver ridotto la resistenza all'insulina e il peso corporeo (4). La manifestazione di marcatori aumentati come la proteina c-reattiva, i livelli di IL-6, IL-8 e l'aumento della conta dei leucociti è un'indicazione di infiammazione di basso grado nelle donne con PCOS (8). Livelli elevati di IL-6 e IL-8 erano correlati a un aumentato rischio di aterosclerosi e futuro infarto del miocardio (4).

   I ricercatori hanno progettato questo studio per chiarire il ruolo della metformina e della combinazione di metformina e pioglitazone nel ridurre i livelli di IL-6 e IL-8 nei pazienti con PCOS. Lo studio aiuterà a decidere un regime di trattamento migliore per i pazienti con PCOS. IL-6 e IL-8 possono emergere come biomarcatori predittivi della risposta al trattamento.

2. Finalità e obiettivi

Obiettivi:

Gli obiettivi di questo studio sono

1. Primario

   Per studiare i cambiamenti nei livelli di IL-6 e IL-8 dopo 3 mesi di trattamento con metformina da sola e combinazione di metformina e pioglitazone in pazienti con PCOS.

2. Secondario

   Valutare la resistenza all'insulina in tutti i gruppi al basale e dopo 3 mesi di trattamento.

3. Ipotesi:

La combinazione di metformina e pioglitazone può ridurre i livelli di IL-6 e IL-8 nelle donne con PCOS meglio della metformina.

5. Materiali e Metodi:

1. Disegno dello studio: studio clinico randomizzato a due bracci.
2. Ambienti di studio: Dipartimento ambulatoriale (OPD) del Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Durata dello studio: sei mesi dopo l'approvazione della proposta

4. Misura di prova:

   La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il software OpenEpi. Con una riduzione prevista dei valori di IL-6 e IL-8 del 15% nel braccio metformina, i ricercatori avrebbero bisogno di 102 donne con PCOS per dimostrare una riduzione del 40% di IL-6 e IL-8 nel braccio metformina e pioglitazone con una potenza di almeno l'80% e un rapporto di 1 nei due bracci.

   Braccio # 1: 51 donne con PCOS saranno selezionate in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti riceveranno metformina in base al peso corporeo con una dose massima di 1000 mg (BD) al giorno.

   Braccio n. 2: 51 donne con PCOS saranno selezionate in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti riceveranno la combinazione di metformina e pioglitazone in base al peso corporeo con una dose massima di 1000 mg e 30 mg (BD) al giorno.

5. Tecniche di campionamento: I campioni di sangue verranno prelevati dalla vena antecubitale dopo un digiuno notturno. I campioni saranno prelevati da tutti i gruppi all'inizio e alla fine dei 3 mesi. I livelli sierici di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), prolattina, testosterone, IL-6, IL-8 e insulina saranno analizzati mediante metodo ELISA. Il glucosio a digiuno verrà eseguito dall'analizzatore chimico. La valutazione dell'insulino-resistenza sarà effettuata utilizzando l'indice HOMA-IR (Homeostasis model assessment for insulino-resistenza) con la seguente formula. :

   HOMA-IR= insulina plasmatica a digiuno (µIU/mL) x glicemia plasmatica a digiuno (mmol/L) /22,5

   6. Popolazione soggetto:

   6.1 Popolazione bersaglio

   Donne con PCOS che visitano il reparto ambulatoriale degli ospedali partecipanti.

   6.2 Selezione del campione:

   I partecipanti saranno reclutati nello studio in base a criteri di inclusione ed esclusione.

   6.3 Selezione:

   Prima dello screening e delle indagini specifici dello studio, il paziente firmerà un consenso informato scritto e lo sperimentatore firmerà anche il consenso con la data.

   6.4 Registrazione:

   I soggetti saranno registrati prima di iniziare il trattamento dello studio e verrà assegnato un numero di registrazione. Le richieste di registrazione saranno accettate solo da ricercatori autorizzati presso siti che hanno ricevuto l'approvazione etica. Il trattamento dovrebbe iniziare dopo la registrazione. La registrazione verrebbe effettuata secondo le istruzioni del protocollo solo dopo che tutte le valutazioni di screening sono state eseguite e l'investigatore responsabile ha verificato l'idoneità del soggetto e firmato il modulo di registrazione compilato.

   Una volta completato il processo di registrazione secondo le istruzioni nel protocollo, al soggetto verrà assegnato un soggetto, numero di studio e verrà fornita conferma scritta della registrazione al sito. Gli individui devono essere registrati una volta in questa prova.

   6.5 Randomizzazione:

   La randomizzazione verrà eseguita utilizzando la tecnica di Block Randomization utilizzando il software online Sealed Envelope.

   7. Procedura di raccolta dei dati:

   7.1 Reclutamento dei pazienti:

   L'approvazione dello studio sarà ottenuta dalla Khyber Medical University, Ethics Board. I potenziali partecipanti saranno individuati nel centro partecipativo. Scopo e componenti dello studio saranno spiegati a ciascun potenziale partecipante. Una volta che il partecipante ha accettato di partecipare, il partecipante verrà selezionato per i criteri di ammissibilità. A tutti i partecipanti idonei verrà chiesto di fornire un consenso informato scritto. Verranno presi dati relativi a età, peso, altezza, irregolarità mestruali, irsutismo, anamnesi pregressa medica e chirurgica, testosterone sierico e insulina a digiuno. Ogni partecipante verrà sottoposto a ecografia per la valutazione dei cambiamenti ovarici. I partecipanti allo studio saranno raggruppati nei seguenti due bracci.

   Braccio # 1: 51 donne con PCOS saranno selezionate in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti riceveranno metformina in base al peso corporeo con una dose massima di 1000 mg (BD) al giorno.

   Braccio n. 2: 51 donne con PCOS saranno selezionate in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti assumeranno metformina e pioglitazone in base al peso corporeo con una dose massima di 1000 mg e 30 mg (BD) al giorno.

   Braccio 1 metformina (1000 mg)

   Braccio 2 metformina (1000 mg)

   e pioglitazone (30 mg)

   7.2 Segnalazione e trattamento concomitante di farmaci:

   I farmaci concomitanti non verranno registrati durante lo studio. I seguenti farmaci e trattamenti sono raccomandati durante lo studio.

   7.2.1 Consentito

   I seguenti farmaci sono consentiti durante lo studio: Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), multivitaminici, antibiotici e inibitori della pompa protonica (PPI).

   7.2.2 Usare con cautela

   Non ci sono farmaci che dovrebbero essere usati specificamente con cautela in questo studio.

   7.2.3 Proibito

   Non ci sono farmaci e trattamenti specificamente vietati in questo studio.

   7.2.4 Conformità

   La compliance del soggetto ai farmaci sarà determinata ad ogni visita dopo 1 mese e il paziente verrà adeguatamente consigliato se viene determinata una non conformità significativa.

   7.2.5 Interruzione del trattamento

   Il trattamento del paziente o dello studio sull'argomento sarà interrotto in caso di gravidanza o di qualsiasi malattia indicata nei criteri di esclusione e in paziente con ipersensibilità ai farmaci. Non sono stati osservati effetti avversi gravi dopo l'interruzione del trattamento.

   Procedura di analisi dei dati:

   La media ± SD verrà utilizzata per i dati numerici generati dal nostro lavoro. In ciascun braccio verrà calcolata la differenza media nei valori di IL-6 e IL-8 utilizzando il test t per campioni appaiati. Per l'analisi tra bracci, la differenza media nei valori di IL-6 e IL-8 sarà calcolata utilizzando il test t del campione indipendente. Se i dati sono distorti, verranno utilizzate statistiche non parametriche. Un cut-off sarà calcolato separatamente per IL-6 e IL-8 utilizzando l'analisi della curva ROC. Sulla base del cut-off, verrà eseguita un'analisi di regressione logistica binaria per valutare il significato predittivo dei due bracci di trattamento nel ridurre i livelli dei marcatori infiammatori IL-6 e IL-8. Il valore P <0,05 sarà considerato significativo. I risultati saranno presentati sotto forma di tabelle e figure. Pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS), versione 21 sarà utilizzato per tutte le analisi statistiche.