Tratamiento con metformina y combinación de metformina y pioglitazona en el síndrome de ovario poliquístico

Efectos de la metformina y la combinación de metformina y pioglitazona sobre los niveles plasmáticos de IL-6 e IL-8 en el síndrome de ovario poliquístico

Patrocinador:

Oficina de Investigación, Innovación y Comercialización (ORIC)

Universidad Médica de Khyber (KMU), Peshawar, Pakistán

Hayatabad, Fase 5.

Colaboraciones:

Este estudio es un proyecto de colaboración entre Khyber Medical University Peshawar; Complejo Médico Mardan, Mardan y Departamento de Patología Humana en la Edad Adulta y la Infancia "Gaetano Barresi", Universidad de Messina (Italia).

Centro Coordinador:

Unidad de Ensayos Clínicos (CTU), Universidad Médica de Khyber, Peshawar

Pakistán

Correo electrónico: CTU@kmu.edu.pk

silla de estudio

Dr. Mohsin Shah

Presidentes de grupos colaborativos

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Personal de CTU KMU:

Líder clínico: Dr. Asif Ali

Estadístico: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Gerente de Proyecto: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Contacto de emergencia:

Nombre: Dr. Farhat Rehman; Teléfono: 0301 8192880

1. Introducción:

   El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una endocrinopatía común que afecta a mujeres en edad reproductiva, con una frecuencia de alrededor del 4 al 7% (11). El síndrome se caracteriza por oligoanovulación crónica, ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo (1). La paciente presenta signos y síntomas de infertilidad, mayor riesgo de resistencia a la insulina, menstruación irregular (oligo-amenorrea), hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina, aumento del crecimiento del cabello (1).

   La metformina, básicamente una biguanida, es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa, aumenta la acción de la insulina a nivel celular sin afectar la secreción de insulina (2). La metformina se ha utilizado en el tratamiento de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y las alteraciones de los lípidos (2). Varios estudios sobre los aspectos metabólicos y reproductivos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) han demostrado un efecto positivo de la metformina (9). La metformina reduce la obesidad y disminuye los niveles de proteína c reactiva en suero en mujeres con SOP (10). La pioglitazona es una tiazolidinediona (TZD) con acción hipoglucemiante (antihiperglucemiante, antidiabética) en el tratamiento de la diabetes. También es útil para reducir los riesgos cardiovasculares asociados al síndrome de ovario poliquístico, ya que posee propiedades antiinflamatorias y antiarterioscleróticas (3). Se sugirió que la pioglitazona reduce la incidencia de diabetes mellitus en más del 50 % con la administración de pioglitazona en el SOP (3). Curiosamente, la protección contra el desarrollo de diabetes mellitus en estos pacientes se mantuvo incluso cuando se suspendió la pioglitazona (3).

   La IL-6, una de las principales citoquinas proinflamatorias, muestra una parte esencial en el sistema endocrino, particularmente relacionada con el crecimiento ovárico y el curso de la fertilización y la implantación (1). La IL-6 desempeña un papel importante en la facilitación de la inflamación crónica de bajo grado en pacientes con SOP (1). Se ha demostrado que la IL-6 está estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina y las anomalías cardiovasculares (4). Se informó que la obesidad, un factor de riesgo importante para la diabetes tipo II, está asociada con niveles elevados de IL-6 (4).

   La IL-8 es una quimiocina formada a través de macrófagos y otros tipos de células, como células endoteliales, células del músculo liso de las vías respiratorias y células epiteliales (6). Los niveles de IL-6 e IL-8 se redujeron en pacientes con SOP después de que redujeron su resistencia a la insulina y su peso corporal (4). La manifestación de marcadores elevados como la proteína c reactiva, los niveles de IL-6, IL-8 y el recuento elevado de leucocitos es una indicación de inflamación de bajo grado en mujeres con SOP (8). Los niveles elevados de IL-6 e IL-8 se relacionaron con un mayor riesgo de aterosclerosis y futuros infartos de miocardio (4).

   Los investigadores diseñaron este estudio para dilucidar el papel de la metformina y la combinación de metformina y pioglitazona en la reducción de los niveles de IL-6 e IL-8 en pacientes con SOP. El estudio ayudará a decidir un mejor régimen de tratamiento para pacientes con SOP. IL-6 e IL-8 pueden surgir como biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento.

2. Fines y objetivos

Objetivos:

Los objetivos de este estudio son

1. Primario

   Investigar los cambios en los niveles de IL-6 e IL-8 después de 3 meses de tratamiento con metformina sola y combinación de metformina y pioglitazona en pacientes con SOP.

2. Secundario

   Evaluar la resistencia a la insulina en todos los grupos al inicio y después de 3 meses de tratamiento.

3. Hipótesis:

La combinación de metformina y pioglitazona puede disminuir los niveles de IL-6 e IL-8 en mujeres con SOP mejor que la metformina.

5. Materiales y Métodos:

1. Diseño del estudio: ensayo clínico aleatorizado de dos brazos.
2. Lugares de estudio: Departamento de pacientes ambulatorios (OPD) del Complejo Médico Mardan, Universidad Médica de Khyber
3. Duración del estudio: Seis meses después de la aprobación de la propuesta

4. Tamaño de la muestra:

   El tamaño de la muestra se calculó utilizando el software OpenEpi. Con una reducción esperada en los valores de IL-6 e IL-8 del 15 % en el brazo de metformina, los investigadores necesitarían 102 mujeres con SOP para demostrar una reducción del 40 % en los valores de IL-6 e IL-8 en el brazo de metformina y pioglitazona con una potencia de al menos el 80% y una relación de 1 en los dos brazos.

   Brazo n.º 1: se seleccionarán 51 mujeres con SOP en función de los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes recibirán metformina según el peso corporal con una dosis máxima de 1000 mg (BD) al día.

   Brazo n.º 2: se seleccionarán 51 mujeres con SOP en función de los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes recibirán una combinación de metformina y pioglitazona según el peso corporal con dosis máxima de 1000 mg y 30 mg (BD) al día.

5. Técnicas de muestreo: Se tomarán muestras de sangre de la vena antecubital después de una noche en ayunas. Se tomarán muestras de todos los grupos al inicio y al final de los 3 meses. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), prolactina, testosterona, IL-6, IL-8 e insulina se analizarán mediante el método ELISA. La glucosa en ayunas se realizará mediante un analizador químico. La evaluación de la resistencia a la insulina se realizará utilizando el índice HOMA-IR (evaluación del modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina) con la siguiente fórmula. :

   HOMA-IR= insulina plasmática en ayunas (µIU/mL) x glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) /22,5

   6. Población Sujeta:

   6.1 Población objetivo

   Mujeres con SOP que visitan el departamento de pacientes ambulatorios de los hospitales participantes.

   6.2 Selección de la muestra:

   Los participantes serán reclutados en el estudio en base a criterios de inclusión y exclusión.

   6.3 Detección:

   Antes de la selección y las investigaciones específicas del estudio, el paciente firmará un consentimiento informado por escrito y el investigador también firmará el consentimiento con la fecha.

   6.4 Registro:

   Los sujetos serán registrados antes de iniciar el tratamiento del estudio y se les asignará un número de registro. Solo se aceptarán solicitudes de registro de investigadores autorizados en sitios que hayan recibido aprobación ética. El tratamiento se planificaría para comenzar después del registro. El registro se realizará de acuerdo con las instrucciones del protocolo solo después de que se hayan realizado todas las evaluaciones de detección y el investigador responsable haya verificado la elegibilidad del sujeto y haya firmado el formulario de registro completo.

   Una vez que se haya completado el proceso de registro según las instrucciones del protocolo, se le asignará al sujeto un tema, un número de estudio y se le proporcionará al sitio una confirmación por escrito del registro. Las personas deben registrarse una vez en este ensayo.

   6.5 Aleatorización:

   La aleatorización se realizará utilizando la técnica de aleatorización de bloques utilizando el software en línea Sealed Envelope.

   7. Procedimiento de recopilación de datos:

   7.1 Reclutamiento de pacientes:

   La aprobación del estudio se obtendrá de la Junta de Ética de la Universidad Médica de Khyber. Los participantes potenciales serán identificados en el centro participativo. El propósito y los componentes del estudio se explicarán a cada participante potencial. Una vez que el participante haya aceptado participar, se evaluará al participante para determinar los criterios de elegibilidad. A todos los participantes elegibles se les pedirá que den un consentimiento informado por escrito. Se tomarán datos de edad, peso, talla, irregularidad menstrual, hirsutismo, antecedentes médicos y quirúrgicos, testosterona sérica e insulina en ayunas. Cada participante se someterá a una ecografía para evaluar los cambios ováricos. Los participantes del estudio se agruparán en los siguientes dos brazos.

   Brazo n.º 1: se seleccionarán 51 mujeres con SOP en función de los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes recibirán metformina según el peso corporal con una dosis máxima de 1000 mg (BD) al día.

   Brazo n.º 2: se seleccionarán 51 mujeres con SOP en función de los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes recibirán metformina y pioglitazona según el peso corporal con dosis máxima de 1000 mg y 30 mg (BD) diarios.

   Brazo 1 metformina (1000 mg)

   Brazo 2 metformina (1000 mg)

   y pioglitazona (30 mg)

   7.2 Notificación y tratamiento de medicamentos concomitantes:

   Los medicamentos concomitantes no se registrarán durante el estudio. Se recomiendan los siguientes medicamentos y tratamientos durante el estudio.

   7.2.1 Permitido

   Los siguientes medicamentos están permitidos durante el estudio: Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), multivitamínicos, antibióticos e inhibidores de la bomba de protones (IBP).

   7.2.2 Usar con precaución

   No hay medicamentos que deban usarse específicamente con precaución en este estudio.

   7.2.3 Prohibido

   No hay medicamentos ni tratamientos que estén específicamente prohibidos en este estudio.

   7.2.4 Cumplimiento

   El cumplimiento de la medicación en cuestión se determinará en cada visita después de 1 mes y se asesorará adecuadamente al paciente si se determina un incumplimiento significativo.

   7.2.5 Interrupción del tratamiento

   El tratamiento de la paciente o estudio sobre el tema se suspenderá en caso de embarazo o cualquier enfermedad dada en los criterios de exclusión y en pacientes con hipersensibilidad a los medicamentos. No se observa ningún efecto adverso grave después de la interrupción del tratamiento.

   Procedimiento de análisis de datos:

   Media ± SD se utilizará para los datos numéricos generados a partir de nuestro trabajo. En cada brazo, la diferencia media en los valores de IL-6 e IL-8 se calculará mediante la prueba t de muestras pareadas. Para el análisis entre brazos, la diferencia media en los valores de IL-6 e IL-8 se calculará utilizando la prueba t de muestra independiente. Se utilizarán estadísticas no paramétricas si los datos están sesgados. Se calculará un límite para IL-6 e IL-8 por separado mediante el análisis de la curva ROC. Según el punto de corte, se realizará un análisis de regresión logística binaria para evaluar la importancia predictiva de los dos brazos de tratamiento en la reducción de los niveles de los marcadores inflamatorios IL-6 e IL-8. Se considerará significativo un valor de p < 0,05. Los resultados se presentarán en forma de tablas y figuras. Para todos los análisis estadísticos se utilizará el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS), versión 21.