Behandling med metformin og kombinasjon av metformin og pioglitazon ved polycystisk ovariesyndrom

Effekter av metformin og kombinasjon av metformin og pioglitazon på plasma IL-6 og IL-8 nivåer ved polycystisk ovariesyndrom

Sponsor:

Kontor for forskning, innovasjon og kommersialisering (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, fase 5.

Samarbeid:

Denne studien er et samarbeidsprosjekt mellom Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan og Institutt for menneskelig patologi i voksen- og barndom "Gaetano Barresi", Universitetet i Messina (Italia).

Koordineringssenter:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

E-post: CTU@kmu.edu.pk

Studiestol

Dr. Mohsin Shah

Samarbeidsgruppeledere

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU-ansatte:

Klinisk leder: Dr. Asif Ali

Statistiker: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Prosjektleder: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Nødtelefon:

Navn: Dr. Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Introduksjon:

   Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en vanlig endokrinopati som rammer kvinner i reproduktiv alder, med en frekvens på ca. 4 til 7 % (11). Syndromet er karakterisert ved kronisk oligo-anovulasjon, polycystiske eggstokker og hyperandrogenisme (1). Pasienten har tegn og symptomer på infertilitet, økt risiko for insulinresistens, uregelmessig menstruasjon (oligo-amenoré), hyperinsulinemi, type II diabetes mellitus, insulinresistens, økt hårvekst (1).

   Metformin, i utgangspunktet et biguanid, er et antihyperglykemisk middel som forbedrer glukosetoleransen, øker virkningen av insulin på cellenivå uten å påvirke insulinsekresjonen (2). Metformin har blitt brukt i behandlingen av insulinresistens, hyperinsulinemi og lipidavvik (2). En positiv effekt av metformin er bevist av flere studier på både metabolske og reproduktive aspekter hos PCOS-kvinner (9). Metformin reduserer fedme og reduserer serum c-reaktive proteinnivåer hos PCOS-kvinner (10). Pioglitazon er et tiazolidindion (TZD) med hypoglykemisk (anti-hyperglykemisk, antidiabetisk) virkning i behandlingen av diabetes. Det er også nyttig for å redusere kardiovaskulære risikoer forbundet med polycystisk ovariesyndrom, og har både antiinflammatoriske og anti-arteriosklerotiske egenskaper (3). Pioglitazon ble foreslått å redusere forekomsten av diabetes mellitus med mer enn 50 % ved administrering av pioglitazon ved PCOS (3). Interessant nok forble beskyttelsen mot å utvikle diabetes mellitus hos disse pasientene selv når pioglitazon ble stoppet (3).

   IL-6, et viktig pro-inflammatorisk cytokin, viser en essensiell del i det endokrine systemet, spesielt relatert til eggstokkvekst og forløpet av befruktning og implantasjon (1). IL-6 spiller en viktig rolle i å tilrettelegge for lavgradig kronisk inflammasjon hos pasienter med PCOS (1). IL-6 har vist seg å være nært relatert til insulinresistens og kardiovaskulære abnormiteter (4). Overvekt, en viktig risikofaktor for type II diabetes, ble rapportert å være assosiert med forhøyede IL-6-nivåer (4).

   IL-8 er et kjemokin dannet via makrofager og andre celletyper som endotelceller, glatte muskelceller i luftveiene og epitelceller (6). Nivåene av IL-6 og IL-8 ble redusert hos pasienter med PCOS etter at de reduserte insulinresistens og kroppsvekt (4). Manifestasjonen av økte markører som c-reaktivt protein, IL-6, IL-8 nivåer og økt leukocyttantall er en indikasjon på lavgradig inflammasjon hos kvinner med PCOS (8). Forhøyede nivåer av IL-6 og IL-8 var relatert til økt risiko for aterosklerose og fremtidig hjerteinfarkt (4).

   Etterforskerne designet denne studien for å belyse rollen til metformin og kombinasjonen av metformin og pioglitazon i å redusere nivåene av IL-6 og IL-8 hos pasienter med PCOS. Studien vil hjelpe til med å bestemme et bedre behandlingsregime for pasienter med PCOS. IL-6 og IL-8 kan dukke opp som prediktive biomarkører for behandlingsrespons.

2. Mål og målsetninger

Mål:

Målene med denne studien er

1. Hoved

   For å undersøke endringene i nivåene av IL-6 og IL-8 etter 3 måneders behandling med metformin alene og kombinasjon av metformin og pioglitazon hos pasienter med PCOS.

2. Sekundær

   For å evaluere insulinresistens i alle gruppene ved baseline og etter 3 måneders behandling.

3. Hypotese:

Kombinasjon av metformin og pioglitazon kan redusere nivåene av IL-6 og IL-8 hos kvinner med PCOS bedre enn metformin.

5. Materialer og metoder:

1. Studiedesign: To-arms randomisert klinisk studie.
2. Studieinnstillinger: Poliklinisk avdeling (OPD) ved Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Studievarighet: Seks måneder etter godkjenning av forslaget

4. Eksempelstørrelse:

   Prøvestørrelsen ble beregnet ved hjelp av OpenEpi-programvaren. Med en forventet reduksjon i IL-6- og IL-8-verdier på 15 % i metformin-armen, ville etterforskerne trenge 102 kvinner med PCOS for å demonstrere en 40 % reduksjon i IL-6 og IL-8 i metformin- og pioglitazon-armen med en kraft på minst 80 % og et forhold på 1 i de to armene.

   Arm#1: 51 kvinner med PCOS vil bli valgt ut basert på inkluderings- og eksklusjonskriteriene. Deltakerne vil få metformin i henhold til kroppsvekten med maksimal dose på 1000 mg (BD) daglig.

   Arm#2: 51 kvinner med PCOS vil bli valgt ut basert på inkluderings- og eksklusjonskriteriene. Deltakerne vil få metformin og pioglitazon kombinasjon i henhold til kroppsvekt med maksimal dose på 1000 mg og 30 mg (BD) daglig.

5. Prøvetakingsteknikker: Blodprøver vil bli tatt fra ante cubital vene etter faste over natten. Det vil bli tatt prøver fra alle grupper ved oppstart og ved slutten av 3 måneder. Serumnivåer luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH), prolaktin, testosteron, IL-6, IL-8 og insulin vil bli analysert med ELISA-metoden. Fastende glukose vil bli utført av kjemianalysator. Evaluering av insulinresistens vil bli utført ved å bruke HOMA-IR Index (Homeostase modellvurdering for insulinresistens) med følgende formel. :

   HOMA-IR= fastende plasmainsulin (µIU/mL) x fastende plasmaglukose (mmol/L) /22,5

   6. Emnepopulasjon:

   6.1 Målgruppe

   Kvinner med PCOS som besøker poliklinikken ved deltakende sykehus.

   6.2 Eksempelvalg:

   Deltakerne vil bli rekruttert i studien basert på inklusjons- og eksklusjonskriterier.

   6.3 Screening:

   Før den studiespesifikke screeningen og undersøkelsene vil pasienten signere et skriftlig informert samtykke og utrederen vil også signere samtykket med dato.

   6.4 Registrering:

   Forsøkspersoner vil bli registrert før studiebehandling starter og et registreringsnummer vil bli tildelt. Forespørsler om registrering vil kun bli akseptert fra autoriserte etterforskere på nettsteder som har mottatt etisk godkjenning. Behandlingen er planlagt å starte etter registrering. Registrering vil bli gjort i henhold til instruksjonene i protokollen først etter at alle screeningsvurderinger er utført og den ansvarlige etterforskeren har både bekreftet forsøkspersonens kvalifisering og signert det utfylte registreringsskjemaet.

   Når registreringsprosessen er fullført i henhold til instruksjonene i protokollen, vil emnet bli tildelt et emne, studienummer, og skriftlig bekreftelse på registreringen vil bli gitt til nettstedet. Enkeltpersoner må registreres én gang i denne prøveperioden.

   6.5 Randomisering:

   Randomisering vil bli utført ved hjelp av Block Randomization-teknikk ved bruk av nettbasert programvare Sealed Envelope.

   7. Datainnsamlingsprosedyre:

   7.1 Pasientrekruttering:

   Godkjenning av studien vil bli innhentet fra Khyber Medical University, Ethics Board. Potensielle deltakere vil bli identifisert i deltakelsessenteret. Formålet med og komponentene i studien vil bli forklart for hver potensielle deltaker. Når deltakeren har sagt ja til å delta, vil deltakeren bli screenet for kvalifikasjonskriterier. Alle kvalifiserte deltakere vil bli bedt om å gi et skriftlig informert samtykke. Data om alder, vekt, høyde, menstruasjonsuregelmessigheter, hirsutisme, tidligere medisinsk og kirurgisk historie, serumtestosteron og fastende insulin vil bli tatt. Hver deltaker vil gjennomgå ultralyd for vurdering av eggstokkendringer. Studiedeltakerne vil bli gruppert i de følgende to armene.

   Arm#1: 51 kvinner med PCOS vil bli valgt ut basert på inkluderings- og eksklusjonskriteriene. Deltakerne vil få metformin i henhold til kroppsvekten med maksimal dose på 1000 mg (BD) daglig.

   Arm#2: 51 kvinner med PCOS vil bli valgt ut basert på inkluderings- og eksklusjonskriteriene. Deltakerne vil metformin og pioglitazon i henhold til kroppsvekten med maksimal dose på 1000 mg og 30 mg (BD) daglig.

   Arm 1 metformin (1000 mg)

   Arm 2 metformin (1000 mg)

   og pioglitazon (30 mg)

   7.2 Samtidig medisinering og behandling:

   Samtidig medisinering vil ikke bli registrert under studien. Følgende medisiner og behandling anbefales under studien.

   7.2.1 Tillatt

   Følgende medisiner er tillatt under studien: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), multivitaminer, antibiotika og protonpumpehemmere (PPI).

   7.2.2 Bruk med forsiktighet

   Det er ingen medisiner som spesifikt bør brukes med forsiktighet i denne studien.

   7.2.3 Forbudt

   Det er ingen medisiner og behandlinger som er spesifikt forbudt i denne studien.

   7.2.4 Samsvar

   Emnets medisinoverholdelse vil bli fastslått ved hvert besøk etter 1 måned, og pasienten vil bli veiledet på riktig måte hvis det fastslås betydelig avvik.

   7.2.5 Behandlingsavbrudd

   Behandlingen av pasienten eller studien om emnet vil bli avbrutt ved graviditet eller sykdom gitt i eksklusjonskriterier og hos pasienter med overfølsomhet overfor legemidler. Det er ingen alvorlige bivirkninger observert etter seponering av behandlingen.

   Dataanalyseprosedyre:

   Gjennomsnitt ± SD vil bli brukt for numeriske data generert fra arbeidet vårt. I hver arm vil den gjennomsnittlige forskjellen i IL-6- og IL-8-verdiene bli beregnet ved å bruke paret prøve t-test. For analyse mellom armene vil gjennomsnittlig forskjell i IL-6- og IL-8-verdiene bli beregnet ved bruk av uavhengig prøve t-test. Ikke-parametrisk statistikk vil bli brukt hvis dataene er skjeve. En cut-off vil bli beregnet for IL-6 og IL-8 separat ved bruk av ROC-kurveanalyse. Basert på cut-off, vil en binær logistisk regresjonsanalyse bli utført for å evaluere den prediktive betydningen av de to behandlingsarmene for å redusere nivåene av inflammatoriske markører IL-6 og IL-8. P-verdi < 0,05 vil anses som signifikant. Resultatene vil bli presentert i form av tabeller og figurer. Statistisk pakke for samfunnsvitenskap (SPSS), versjon 21 vil bli brukt for all statistisk analyse.